软膏类及乳膏类皮肤局部外用制剂药学开发的一般考量

2.1 国内外监管情况

国内外监管机构发布了一些与软膏剂、乳膏剂相关的指南，表1汇总了现阶段各主流国家的药学研究相关的指导原则。

2.2 上市情况介绍

目前已获批上市的软膏剂、乳膏剂适应症主要集中在皮肤疾病治疗、抗感染、抗炎、镇痛麻醉等领域，表2列出了部分国内申报及获批的软膏剂、乳膏剂品种，表3列出了部分国外上市获批的软膏剂、乳膏剂品种。

3.1 软膏剂、乳膏剂的构成

《中国药典》2020年版载明，软膏剂因原料药物在基质中分散状态的不同，分为溶液型和混悬型软膏剂[4]。乳膏剂由于基质不同，可分为W/O型或O/W型乳膏剂。软膏剂、乳膏剂主要由活性成分、基质(如抗氧剂、增稠剂、保湿剂及皮肤吸收促进剂等)组成。

此外，因O/W型乳膏基质中药物的释放和透皮吸收较快、易涂抹皮肤等优点，除在临床皮肤科中广泛应用外，近年来在化妆品及医美领域的临床价值也日益凸显。

3.2 开发目标

人用药品技术要求国际协调会(The International Council of Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH) Q8药品研发指出，药品研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合其预期质量水平的产品。并引入了质量源于设计(QbD)的理念，强调了这一理念的重要性以及基本原则。将QbD原则应用于软膏剂、乳膏剂这类复杂制剂中，更容易高效地实现产品开发、优化处方以及连续且稳定的生产，显著降低生产成本、减少产品的不可控性以及缺陷等[12]。

理想的软膏剂、乳膏剂产品的性质应包括分散体系均一稳定、不脱水无引湿性，粘附性良好，无刺激性、致敏指数低，不改变皮肤的功能等。实际研发过程中需要全面调研原料药及基质的相关信息，尽可能全面地掌握原料药及基质的理化性质及生物化学特性，充分了解可能对产品的皮肤渗透过程的影响因素及控制措施[13]。

根据调研的相关文献和专利信息，结合ICH Q8进行开发研究，确定处方组成，同时结合原料药以及基质的相关性质选择合适的制备工艺，避免药物发生降解、释放速率下降等，不能达到预期的治疗效果。同时还应保证产品质量符合药典及相关法规的要求。

3.3 处方研究

原料药及基质对软膏剂、乳膏剂的质量属性有较大影响，不同基质的结构、组成和性质有诸多差别。基质作为赋形剂或药物载体，能够影响药物的稳定性、释放速率、经皮吸收等性能[13]。故而需要全面掌握原料药及基质的相关信息，特别是可能影响产品质量属性的功能性指标，对辅料种类(Q1)及用量(Q2)进行充分的筛选研究，并结合其功能进行合理性论证。另外，开发产品时应充分考虑可能引起的皮肤刺激性或敏感性，对于可能引起上述反应的辅料，尽量避免使用，如无法避免，则应尽量减少使用，一般使用常用量的成熟辅料[14]。

3.3.1 原料药

原料药作为软膏剂及乳膏剂的活性成分，对制剂的质量特性影响较大。需要全面地掌握原料药的理化及生物化学性质，如分子量、熔点(沸点，如适用)、分配系数(logP)、pKa、溶解度、晶型(如果活性成分在产品中以晶态形式存在)、pH、粒径、对光/热/空气/湿度的敏感性、降解途径等[14-16]，以期制得质量可控、疗效良好的产品。以下着重从溶解性与分散性、晶型与粒径、原料药的稳定性3个方面举例说明: ①溶解性与分散性: 对于软膏剂、乳膏剂，原料药在不同油相、有机相及乳化剂等中的溶解度对于提高药物溶解度或载药量以及减少非水组分的用量具有重要意义。如，亲脂性原料药更适用于油性基质; 而亲水性或两亲性原料药则更适用于乳膏剂，有利于实现产品的均匀分散。②晶型与粒径: 原料药的晶型及其稳定性、微粉化程度等均可能影响产品的物理均一性、药物释放速率及皮肤渗透性。如，非晶态或无定形态原料药通常溶解速度更快，但可能因其热力学不稳定从而影响制剂的稳定性; 而高浓度微粉化的原料药可能会增加产品的黏度，从而影响涂抹的延展性及流变学特性等。另外，原料药的载药量还需要平衡疗效与安全性，如过量的原料药可能引起局部刺激性或毒性，而浓度不足则会导致疗效下降。③原料药的稳定性: 部分原料药可能对光、热、空气、湿度或pH等条件敏感，需要通过基质或包装进行保护。如，易氧化的原料药需要添加抗氧剂(如维生素E)，对光敏感的原料药(如维A酸)需要采用避光条件进行实验，并添加对光稳定或耐光的基质或不透光的包装容器。

3.3.2 辅料

软膏剂及乳膏剂中常用辅料具有多种功能及作用，如油相基质、水相基质、乳化剂、促渗剂等。辅料的加入可以提高产品的溶解度、控制产品释放和产品黏度、改变皮肤屏障性能和产品渗透/扩散作用、增加产品的稳定性以及防止微生物生长等。

EMA[14]指出，需要详细列出辅料在产品中的用量及发挥的作用(如发挥多个作用，需要全部列出)，通常需要关注辅料的批次及来源信息，如烷烃的同系物组成、不饱和度、分子量和/或黏度、多晶型等，上述信息可能会引起产品流变学性质、微观结构/物理性质、活性成分或其他成分的晶型、稳定性或生物利用度的变化，在处方开发过程中需要考虑辅料的不同批次及来源对产品质量的影响。需要高度关注各辅料的筛选、用量信息以及相关的关键质量属性[CQA，如HLB值(hydrophile-lipophile balance)、聚合度、羟值、皂化值、pH等]，并结合其功能性指标进行充分的论证，辅料的CQA应在其质量标准中进行控制，并论证其限度的合理性。EMA[14]强调，某些辅料可能对活性物质渗透和生物利用度有影响，应予以关注，需要提供这类辅料的详细信息，如级别信息以及品牌名(商品名)(如可获得)，以便可持续的生产并保证产品质量，必要时固定辅料的级别信息(如活性成分的生物利用度、产品的可生产性和/或质量发生变化时); 对于复合辅料需要明确各辅料的定性和定量信息，并对其进行表征，包括流变学性质(如适用); 对于新型辅料，需要提供其完整且详细的信息。

另外，基质的热力学不稳定性是皮肤局部外用制剂研发的核心挑战，对于部分乳膏剂及软膏剂可能会使用乳化剂，某些挥发性成分(如乙醇、薄荷脑等)或酸性过强的乳化剂、离子强度失衡、体系pH过低或过高、微生物污染等均会使乳化剂分解，导致发生破乳现象，研发过程中需要重点关注基质的种类和性质，尤其是可能影响乳化性能的质量特性。需要根据ICHQ8~Q11指南建立关键物料属性与关键质量属性(CQA)的关联模型，进行充分的研究。

3.4 工艺研究

软膏剂及乳膏剂的制备方法主要包括冷和法、熔和法、乳化法等，其中受活性成分溶解性的影响，制备工艺复杂、质量控制困难等原因冷和法应用较少，对于受热不稳定的基质/辅料可采用冷和法，熔和法主要用于油膏剂的制备，多数乳膏剂采用乳化法制备[13]。

生产中原料药的预处理工艺(如微粉化、溶解于辅料中)，原辅料的加入顺序以及溶解温度，乳化及均质工艺的温度、搅拌速度/剪切力、时间、频率等[1]，冷却工艺中降温速度、时间、真空度等，灌装工艺中的倾点温度、充填温度和凝固点，灌装机的螺旋输送器的搅动速度、频率等均会影响软膏、乳膏的性质[13]，需要高度关注。同时，还需要关注过程控制及中间产品的控制，如中间产品的黏度、离心稳定性(如是否发生油水分离)等。此外，还需要关注研究过程中放大效应对产品的影响，充分考虑生产设备与批量的匹配性。EMA指明[14]如果关键临床试验批次与申报批和/或商业批之间的处方、生产工艺等存在差异，需要提供依据及相关的研究资料，必要时应提供产品的等效性对比研究、体外研究或体内研究结果。

3.5 质量研究

软膏剂及乳膏剂的关键质量属性主要包括外观及质地、水分、比重、pH值、黏度、流变特性、混悬药物的晶型、粒度分布、液滴粒径、含量均匀度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量及抗氧剂含量、无菌以及体外释放实验和体外透皮实验等[14-17]。

以下着重从流变学特性、体外透皮、体外释放与液滴粒径及分布4个方面进行说明。

①流变学主要是表征物质的流动与变形[18]。流变曲线是指流体的剪切应力与剪切速率之间的关系曲线，可以通过公式η=τ/γ来描述，其中: τ为剪切应力，γ为剪切速率，η为黏度，黏度可通过流变曲线的斜率获得; 根据流变曲线，可以得到流体的黏度随剪切速率的变化[19]。当流体受到剪切作用时，可以根据剪切应力随剪切速率的变化趋势来判断流体的类型(如图1)[19]。流体一般分为牛顿流体和非牛顿流体，非牛顿流体包括塑性流体、假塑性流体、胀塑性流体，假塑性流体具有剪切稀化现象，胀塑性流体具有切变增稠现象[13]。

流变学特性是半固体制剂研发、生产和质量控制的核心指标，流变学特性可以维持产品物理结构的稳定性，如W/O型的乳膏需要具备合适的流变特性(如黏弹性、触变性等)可防止油水两相分离，混悬型的软膏需要具备高黏度或高屈服应力防止发生沉降; 流变学特性能够控制药物递送性能，如使用高黏度的基质可以延缓产品的释放，假塑性流体在剪切力下黏度降低，促进透皮渗透; 此外，流变学还可以优化生产工艺，如最近新兴的半固体3D打印技术对屈服应力等提出了明确的要求。

②体外释放，反映药物释放的速度和完全程度，主要用于外用产品的药学质量控制，也可用于药品开发过程中处方工艺的筛选研究[1]。体外释放是处方优化、质量控制的重要手段，为体外透皮实验提供数据支撑，明确产品释放模型，辅助透皮实验进行处方优化，帮助分析透皮实验结果，从而更准确的评估药物的透皮行为。

③体外透皮实验的设计目的是模拟外用药物在生理条件下的透皮过程，以反映外用制剂的质量[1]。体外透皮在处方开发、质量评价及作用机制研究方面均具有重要意见，如通过体外透皮研究，比较不同基质(如水溶性基质、乳剂型基质)制成的产品透皮速率和透皮量，筛选出最适合产品透皮的基质。

④液滴粒径及分布，反映体系的稳定性，同时也影响体系的流变学性质，如黏度、流动性等; 对于混悬体系，需要根据活性成分的粒径分布和晶型进行额外的表征(如激光衍射、拉曼成像以及显微镜检查等)，据此可以区分单相体系、多相体系和混悬体系[1，17]。

稳定性研究期间，需要重点关注上述考察指标，此外，还需要评估温度变化以及产品稳定性放置期间是否存在析晶、沉淀、转晶或脱水收缩等现象，若引起可能影响生物利用度的活性成分特性发生变化，需要在稳定性研究中进行适当的考察。

软膏类及乳膏类皮肤局部外用制剂，具有给药方便、致敏指数低、在作用部位持久发挥作用，从而延长药物释放时间等优点，使其成为研发的热点。但由于药物在基质中的溶解度有限，药物释放速率会受到影响，进而影响药物的透皮吸收。未来，随着我国科研水平的逐步提高，新材料的不断涌现，制剂技术的改进，以及对皮肤药理学和药剂学的深入研究，药物递送系统的优化以及针对性药物的研发，软膏剂和乳膏剂将更好地满足不同患者的需求，提高治疗效果和患者依从性，从而在临床治疗和其他领域发挥更大的作用。