双特异性抗体在肿瘤治疗中的临床应用及安全性研究进展

双特异性抗体；肿瘤；抗肿瘤药物；临床应用；疗效；安全性

全球癌症发病率持续上升，2022年新增癌症病例数达2000万，死亡人数约为970万。尽管化疗、放疗和靶向治疗等手段取得了一定进展，但是耐药性和晚期癌症的低生存率仍是亟待解决的重要问题。随着抗体类药物的不断研发，双特异性抗体（bispecific antibodies，BsAbs）展现出巨大的治疗潜力，其可同时或依次靶向不同抗原或同一抗原的2个不同表位，相较于传统的单克隆抗体，能够应对更复杂的疾病，产生更优的治疗效果。截至2025年5月，全球范围内已有14种BsAbs抗肿瘤药物上市，为血液系统恶性肿瘤以及实体瘤患者带来全新的治疗选择。BsAbs在肿瘤治疗中的安全合理应用也成为了目前临床关注的重点。基于此，本文就BsAbs在肿瘤治疗中的临床应用及安全性研究进展进行综述，以期为BsAbs抗肿瘤药物的临床合理应用提供参考。

1.1 BsAbs抗肿瘤药物的发展

20世纪60年代初，美国免疫学家Nisonoff首次提出BsAbs的概念。1983年，Milstein等通过杂交瘤技术成功制备了具有不对称结构的BsAbs。1985年，Staerz等首次提出靶向T细胞受体和特定靶抗原的BsAbs。20世纪90年代，BsAbs开始进入临床试验，随着细胞与基因工程技术的进步，BsAbs的稳定性与免疫原性得到进一步优化。2009年，卡妥索单抗成为全球首个获批的BsAbs，主要用于治疗恶性腹水，尽管因商业原因卡妥索单抗于2017年撤市，但仍成功验证了BsAbs的临床潜力。2014年，贝林妥欧单抗开启了双特异性T细胞衔接器（bispecific T cell engager，BiTE）时代，为后续BsAbs抗肿瘤药物的快速发展奠定了基础。2020年后，BsAbs抗肿瘤药物在中美两国进入了广泛获批阶段，具体见图1。

1.2 BsAbs抗肿瘤药物的结构特征与作用机制

BsAbs结构多样，通常可根据有无Fc片段划分为非免疫球蛋白G（IgG）样BsAbs（不含Fc片段）和IgG样BsAbs（含Fc片段）。非IgG样BsAbs由单链抗体与短肽连接构成，相对分子质量普遍较小，清除速度快，半衰期短，缺乏Fc介导的相关效应功能。IgG样BsAbs可根据是否对称进一步分为对称型和不对称型，其具有Fc介导的相关效应功能和更长的半衰期，但是肿瘤渗透性相对较差，需要重点解决链间交联问题。

BsAbs可通过多种分子机制发挥抗肿瘤作用，包括但不限于：（1）肿瘤免疫作用——通过结合效应细胞如T细胞及靶细胞表面的抗原，将其和肿瘤细胞衔接，从而杀伤肿瘤细胞（如贝林妥欧单抗）；（2）双免疫检查点阻断——通过同时靶向2个免疫检查点抑制靶点，调节免疫反应，增强对肿瘤的杀伤作用（如卡度尼利单抗）；（3）双重受体抑制——通过同时结合2个受体，从而阻断肿瘤的生长和扩散（如埃万妥单抗）；（4）同时阻断免疫检查点与VEGF——解除免疫抑制并改善肿瘤微环境，增强免疫细胞对实体瘤的杀伤作用（如依沃西单抗）^[2，7]。

截至2025年5月，在全球范围内上市的14种BsAbs抗肿瘤药物主要针对血液系统恶性肿瘤、肺癌、宫颈癌和黑色素瘤，其中10种获我国NMPA批准上市（14种已上市BsAbs抗肿瘤药物的基本信息可扫描本文首页二维码，进入“增强出版”页面查看附表1）。此外，据不完全统计，已有10种BsAbs抗肿瘤药物进入Ⅲ期临床试验，靶点涵盖CD20×CD3、BCMA×CD3、PD-1×CTLA-4等，具体见表1。

2.1 治疗血液系统恶性肿瘤

2.1.1 急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是以急性B淋巴细胞白血病（B-acute lympho blastic leukemia，B-ALL）为主的淋巴细胞恶性增殖性疾病。贝林妥欧单抗是全球首个获批的BiTE，用于治疗成人和儿童复发或难治性（relapsed/refractory，R/R）B-ALL，已成为ALL精准治疗的关键策略。贝林妥欧单抗可通过与肿瘤细胞表面的CD19和正常细胞表面的CD3结合，以激活T细胞来攻击肿瘤细胞。贝林妥欧单抗被批准用于治疗儿童ALL以来，临床应用指征不断前移。对于新诊断的ALL患者（尤其是存在费城染色体阳性的患者），贝林妥欧单抗联合二代或三代EGFR抑制剂可显著提升疗效，甚至可以免除移植需求。此外，贝林妥欧单抗可有效提高微小残留病的阴转率，降低复发风险，延长总生存期（overall survival，OS）。

2.1.2 淋巴瘤

淋巴瘤是BsAbs治疗的主要领域，包括非霍奇金淋巴瘤如DLBCL和滤泡性淋巴瘤。莫妥珠单抗是首个获批用于既往至少接受过二线治疗的成人R/R滤泡性淋巴瘤的IgG样双抗，该批准基于一项单臂、多中心、Ⅱ期临床试验：研究结果显示，有60.0%患者获得完全缓解，显著高于对照组。格菲妥单抗具有“2∶1”特殊结构，获批用于接受过二线治疗的R/R DLBCL患者或由滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL患者。在一项针对R/R DLBCL患者的Ⅰ/Ⅱ期研究中，155例接受过至少2次治疗的患者接受格菲妥单抗单药治疗后，在12.6个月中位随访时，有39%患者获得了完全缓解，12个月的无进展生存率为37%。在全球范围内进行的STARGLOⅢ期临床试验表明，格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂治疗R/R DLBCL的中位生存期为25.5个月，远超对照组（12.9个月）。基于这一结果，2025年5月我国NMPA批准格菲妥单抗联合奥沙利铂用于治疗不适合ASCT的R/R DLBCL患者。艾可瑞妥单抗是首个获批用于淋巴瘤的皮下注射T细胞桥接BsAbs。临床研究显示，22例DLBCL患者经艾可瑞妥单抗治疗后，客观缓解率（overall response rate，ORR）与完全反应率分别为68%、45%；10例滤泡性淋巴瘤患者的ORR与完全缓解率分别为90%、50%。Ⅱ期临床研究进一步评估了艾可瑞妥单抗在R/R滤泡性淋巴瘤患者中的疗效和安全性，结果显示，艾可瑞妥单抗可为R/R滤泡性淋巴瘤患者带来深度和持久的缓解，ORR和完全缓解率分别为82.0%、62.5%，未发生3级及以上严重不良反应。

2.1.3 多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种以浆细胞恶性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。特立妥单抗、塔奎妥单抗、埃纳妥单抗的获批上市标志着我国在MM治疗领域取得了快速进步。近期一项多中心、非随机、开放标签的临床试验表明，塔奎妥单抗联合特立妥单抗在R/R MM患者中显示出良好的抗肿瘤活性和持久的疗效；在所有剂量水平中，78%患者达到总体缓解，74%患者达到非常好及以上的部分缓解，48%患者达到完全缓解及以上；该方案为MM患者提供了新的治疗选择，但由于较高的感染风险，具体治疗方案仍需进一步优化。埃纳妥单抗的长期随访数据显示，R/R MM患者的ORR达61%，且未发生严重的不良反应。

2.2 治疗肺癌

BsAbs在肺癌治疗中展现出了显著潜力，为晚期或难治性患者提供了新的治疗选择。埃万妥单抗是首个获批用于NSCLC的BsAbs。PAPILLON研究表明，埃万妥单抗联合化疗组的无进展生存期（progression free survival，PFS）为11.4个月[对照组为6.7个月，风险比（hazard ratio，HR）为0.40，P<0.001]；治疗第18个月时，埃万妥单抗联合化疗组患者无进展生存率为31%，而单药组仅3%。后续真实世界研究证明，在EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者中，埃万妥单抗联合化疗方案在OS、PFS方面均显著优于常用一线方案。基于MARIPOSA-2研究，埃万妥单抗还获批了一项新的适应证，其联合化疗可用于EGFR19del或L858R突变且在EGFR-酪氨酸激酶抑制剂治疗期间或之后进展的非鳞状NSCLC成人患者。值得关注的是，在EGFR非典型突变的NSCLC患者中，埃万妥单抗同样显示出一定疗效，反应率最高可达85.7%；此外，临床数据表明，埃万妥单抗联合奥希替尼及放疗时依然安全且有效。因此，对于EGFR外显子20插入突变以外的患者，埃万妥单抗有望成为一种新的、具有前景的治疗选择。

依沃西单抗作为我国自主研发的创新性抗肿瘤药物，可通过同时抑制PD-1和VEGF，增强T细胞的免疫活性并抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。HARMONi-2研究显示，针对PD-L1阳性晚期NSCLC患者，依沃西单抗较帕博利珠单抗可显著延长患者的PFS（11.1个月vs.5.8个月，HR为0.51，P<0.0001），其是全球首个在头对头Ⅲ期试验中优于帕博利珠单抗的创新药物。一项Ⅰb期研究显示，依沃西单抗联合依托泊苷+卡铂用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗，ORR高达80%，疾病控制率超过90%，且具有良好的耐受性。此外，对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗的治疗方案也取得了良好效果：31例患者的中位应答持续时间为11.33个月、PFS为8.51个月、OS为26.51个月。该方案虽尚未正式获批，但已被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》，推荐用于特定肺癌患者的治疗。

2.3 治疗宫颈癌

卡度尼利单抗是首个靶向PD-1和CTLA-4的BsAbs，该药于2022年6月获批用于含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌，成为我国首个晚期宫颈癌免疫治疗药物。一项单臂、多中心、Ⅱ期临床研究（Ak104-201）显示，卡度尼利单抗治疗111例含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的ORR为32.3%，中位PFS为3.71个月。在一项多中心回顾性研究中，卡度尼利单抗治疗129例复发或转移性宫颈癌患者的ORR为38.8%，疾病控制率为72.1%，PFS为12.4个月，且PD-L1表达水平≥1的患者的中位PFS有延长趋势。

2.4 治疗葡萄膜黑色素瘤

葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的眼内原发性恶性肿瘤。Tebentafusp于2022年获美国FDA批准用于HLA-A*02∶01阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤，其可显著延长患者OS（试验组21.7个月vs. 对照组16.0个月），为这一罕见肿瘤提供了突破性治疗选择。

3.1 相关不良反应及管理策略

笔者通过整理常见BsAbs抗肿瘤药物的药品说明书，归纳了其相应不良反应，具体见图2。由图2可知，BsAbs抗肿瘤药物常见不良反应包括细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）、神经毒性、感染、血液及淋巴系统不良反应等，后续笔者对BsAbs引起的CRS、神经毒性和感染进行简要介绍。

3.1.1 CRS

CRS是由免疫过度激活引发的炎症反应，表现为促炎细胞因子水平急剧升高。CRS是BsAbs抗肿瘤药物最为严重的不良反应之一，已被列入黑框警告。CRS通常发生于治疗开始的1~2d内，治疗14d后极少发生CRS，但高肿瘤负荷患者（骨髓中白血病原始细胞比例≥50%或外周血中白血病原始细胞计数>15000μL^-1）易出现严重CRS。白细胞介素6受体拮抗剂托珠单抗是CRS的一线治疗药物。糖皮质激素是托珠单抗引发难治性CRS的标准治疗方案，通常采用逐渐加量的甲泼尼龙或地塞米松，并在毒性得到控制后根据需要立即停药或逐渐减量。采取预防性用药或前驱用药是减少CRS发生的重要措施。在BsAbs抗肿瘤药物给药前，常采用的前驱用药包括抗组胺药（苯海拉明）、退热药（对乙酰氨基酚）和糖皮质激素（甲泼尼龙或地塞米松）；与其他糖皮质激素相比，地塞米松能更好地降低CRS发生率和严重程度，特别是针对R/R大B细胞淋巴瘤患者[37―38]。针对CRS，BsAbs抗肿瘤药物的预防性用药或前驱用药情况具体见表2。

3.1.2 神经毒性

BsAbs治疗相关神经毒性包括ICANS和周围神经病变。目前，ICANS的发病机制尚未完全阐明，可能与炎症细胞因子水平升高、巨噬细胞和内皮细胞激活、周细胞损伤以及血脑屏障通透性增加有关。ICANS多在治疗后7d内发生，症状从轻微（如震颤、书写障碍）到严重（如失语、癫痫、脑水肿）不等，发生率和严重程度因治疗方案而异。贝林妥欧单抗相关神经系统毒性的特征因年龄而异，儿童患者易出现激越、头痛、失眠、嗜睡等，老年患者则更多表现为认知障碍、脑病和意识模糊；在贝林妥欧单抗用药期间，需严格监测患者是否出现神经毒性的体征或症状，一旦出现应进行神经病学评估，排除其他导致神经毒性的原因；针对重度或危及生命的神经毒性，应提供重症监护和支持性治疗。在特立妥单抗用药期间，当患者出现1级神经毒性症状时，即可考虑使用非镇静类抗癫痫药物（如左乙拉西坦）预防癫痫发作。

3.1.3 感染

BsAbs治疗患者因T细胞重定向、T细胞耗竭、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少及低丙种球蛋白血症等因素，导致各种感染风险显著增加，其中呼吸道感染是最常见的感染并发症，巨细胞病毒感染和其他机会性感染（如真菌感染）亦需警惕。研究显示，229例接受BsAbs治疗的MM患者中，感染发生率高达70%，其中呼吸道感染占50%；且使用激素药物治疗BsAbs引发的CRS或ICANS，会显著增加感染风险。一项荟萃分析发现，对于接受单药BsAbs治疗的非霍奇金淋巴瘤患者，所有级别感染的患病率约为40%，≥3级感染的患病率约为17%，其中艾可瑞妥单抗治疗引发感染的患病率最高（45%），其次是格菲妥单抗（38%）。在使用具有感染风险的BsAbs治疗前和治疗期间，应监测患者是否发生感染体征和症状，必要时需进行适当治疗。

3.2 配制和输注要点以及特殊患者用药管理

为快速达到治疗所需的血药浓度，大多数BsAbs抗肿瘤药物主要采取静脉输注的方式，而特立妥单抗、塔奎妥单抗、埃纳妥单抗则仅通过皮下注射给药；不同BsAbs在递增剂量、输注速度、储存时限和设备要求上存在差异，临床操作中需严格遵循药品说明书要求以确保安全与疗效（BsAbs抗肿瘤药物的配制及输注要点可扫描本文首页二维码，进入“增强出版”页面查看附表2）。

研究发现，针对重度肾功能损伤患者不推荐使用BsAbs；轻度或中度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用BsAbs，一般无需进行剂量调整；中度或重度肝功能损伤患者一般不推荐使用BsAbs。除贝林妥欧单抗以外，其他BsAbs尚未在18岁以下人群中开展临床研究，尚未确定该类药品在儿童患者中的疗效与安全性，笔者建议可根据相关临床获益和风险进行用药选择。对于老年患者，一般无需进行剂量调整；对于妊娠期患者，因BsAbs上市前研究未纳入妊娠人群，故不建议妊娠期患者使用BsAbs；对于有生育能力的女性患者，建议在使用BsAbs治疗期间和末次给药后一段时间内避孕；对于哺乳期患者，因抗体类药物可分泌至乳汁易导致婴儿发生不良反应，故建议在治疗期间和末次给药后一段时间内暂停哺乳（BsAbs抗肿瘤药物在特殊人群中的具体用药管理可扫描本文首页二维码，进入“增强出版”页面查看附表3）。

BsAbs的问世标志着癌症治疗进入新纪元，其通过独特的双靶向机制，在血液系统恶性肿瘤和实体瘤治疗中展现出广阔的发展前景，这一进展不仅为患者提供了新的治疗希望，也为癌症免疫治疗开辟了新的方向。然而，BsAbs在临床应用中仍面临一些安全性挑战，针对BsAbs可能引发的不良反应，必须综合考虑药物的特性与患者的个体差异，采取一系列预防措施，如药物剂量递增设计、前驱用药选择、治疗监控、多学科协作等。此外，还应充分发挥临床药师的作用，加强患者药学监护与用药宣教，最大程度地提高BsAbs的抗肿瘤效果，同时减少不良反应的发生。

除了安全性挑战，BsAbs在临床应用中还面临如实体瘤微环境渗透困难和高免疫抑制性导致疗效不佳的问题。针对以上问题，在基础研究层面上，可进一步探索BsAbs与肿瘤免疫微环境的相互作用，优化靶点选择（如开发三特异性抗体或多靶点抗体）或开发新型结构（如利用人工智能和计算生物学手段，优化抗体结构设计，开发低亲和力结合域以减少脱靶效应，推动肿瘤精准治疗）；在临床研究层面上，BsAbs不仅限于单一治疗，还可与免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法、化疗或靶向药物联合，发挥协同抗肿瘤效应。未来，需开展更多多中心试验验证BsAbs在不同肿瘤和患者群体中的疗效与安全性，积累长期随访数据以优化治疗周期和剂量方案。

详见《中国药房》 2025年 第36卷第19期