体内CAR-T：下一代抗癌疗法正在“体内”悄然诞生
近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗领域掀起了一场革命。从Kymriah到Yescarta，多款产品相继获批，为复发/难治性白血病、淋巴瘤甚至多发性骨髓瘤患者带来了前所未有的希望。然而，传统CAR-T疗法——也就是“体外制备、回输体内”的模式（ex vivo CAR-T）——虽疗效显著，却也面临成本高、周期长、副作用复杂等现实瓶颈。
图1. CAR-T疗法发展历程
于是，一个更具颠覆性的方向正加速崛起：体内CAR-T（in vivo CAR-T）——不再需要把T细胞“搬出身体”，而是在患者体内直接完成基因改造，让免疫系统就地“武装升级”。
这不仅是技术路径的革新，更可能重塑整个细胞治疗的未来格局。
从体外到体内：CAR-T的进化之路
CAR-T，全称“嵌合抗原受体T细胞”，本质上是一种经过基因工程改造的“超级战士”。它通过在T细胞表面安装一个能识别肿瘤抗原的“导航系统”（即CAR结构），精准锁定并清除癌细胞。
目前临床使用的CAR-T多为体外制备：先从患者血液中提取T细胞，在实验室里用病毒载体导入CAR基因，扩增后再回输给患者。这一过程通常耗时2–4周，且对生产设施、冷链运输、质量控制要求极高，单次治疗费用动辄上百万。
更重要的是，体外操作可能导致T细胞“疲惫”或功能异质，影响疗效；而回输后引发的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，也让临床管理如履薄冰。
面对这些挑战，科学家开始思考：能不能跳过体外步骤，直接在人体内“现场制造”CAR-T？
答案是：可以。这就是体内CAR-T疗法的核心理念。
图2. In Vitro VS in vivo治疗流程对比
体内CAR-T如何工作？
想象一下：医生只需给患者注射一种“智能快递”，这种快递能精准找到体内的T细胞，把CAR基因“投递”进去，让T细胞在体内自行变身成抗癌战士——无需抽血、无需体外培养、无需等待数周。
实现这一愿景的关键，在于高效、安全、靶向的递送系统。
目前主流策略分为两大类：
✅ 病毒载体
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慢病毒：可将CAR基因稳定整合进T细胞基因组，实现长期表达，但天然缺乏T细胞靶向性。
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腺相关病毒（AAV）：免疫原性低、安全性好，但装载容量有限（仅约4.7kb），且多以游离形式存在，表达持久性略逊。
为提升靶向性，研究者已开发出“伪装型”慢病毒——例如Umoja Biopharma的VivoVec平台，在病毒表面展示抗CD3的scFv片段，使其能主动结合T细胞，显著提高转导效率。在非人灵长类实验中，单次静脉注射即可实现持续B细胞清除，且无需预处理化疗。
✅ 非病毒载体
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脂质纳米颗粒（LNP）：因mRNA疫苗而广为人知，如今也被用于递送CAR-mRNA。优势在于可快速表达、无基因组整合风险、易于规模化生产。
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聚合物纳米颗粒、外泌体等也在探索中，目标是实现更高特异性与更低毒性。
相比病毒载体，非病毒系统设计更灵活、成本更低、安全性更可控，被视为未来体内CAR-T的重要突破口。
图3. 不同递送载体方案
全球布局：从血液瘤到实体瘤，再到自身免疫病
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血液肿瘤仍以CD19（54.4%）、BCMA（16.1%）、CD22等为主；
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实体瘤领域则聚焦于GPC3、GD2、CLDN18.2、HER2、B7-H3等新靶点；
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更令人振奋的是，CAR-T正拓展至自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮，初步结果显示其有望“重置”异常免疫系统。
图4. CAR-T疗法临床试验靶点、适应症、数量、临床阶段分布
表1. FDA批准用于血液癌症的离体CAR T产品和用于实体瘤治疗的其他代表性试验
挑战仍在，但未来可期
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如何确保只改造T细胞，而不误伤其他细胞？
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如何控制CAR表达水平，避免过度激活引发毒性？
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如何应对潜在的免疫排斥或载体中和抗体？
从体外到体内，从实验室到人体内部——CAR-T的进化，正从一场“细胞搬家工程”转变为一场“体内精准编程”。
这不仅是技术的跃迁，更是对“以患者为中心”医疗理念的深刻践行。当未来的某一天，癌症患者只需一次注射就能激活体内抗癌军团，我们或许会回望今天，感叹：那场静悄悄的革命，正是从体内CAR-T开始的。
表2. 处于临床前研究阶段的体内CAR-T疗法
表3. 处于临床阶段的体内CAR-T疗法项目
