“三结合”注册审评证据体系的定位及“人用经验”价值取向的专家共识

“三结合”注册审评证据体系的定位

及“人用经验”价值取向的专家共识

王琦1△#王永炎2△肖伟3△#田金洲4陈士林5朱立国6孙光荣1张大宁7周岱翰8梅国强9沈宝藩10王庆国1王晞星11南征12韩明向13高月14肖小河15孙晓波16胡凯文17贾立群18冯利19吴承玉20丁霞1

（1北京中医药大学；2中国中医科学院；3江苏康缘药业股份有限公司；4北京中医药大学东直门医院；5成都中医药大学本草基因组学研究院；6中国中医科学院望京医院；7天津市中医药研究院；8广州中医药大学；9湖北中医药大学；10新疆医科大学附属中医医院；11山西省中医院；12长春中医药大学附属医院；13安徽中医药大学第一附属医院；14中国人民解放军军事科学院军事医学研究院；15中国人民解放军总医院第五医学中心；16中国医学科学院药用植物研究所；17北京中医药大学东方医院；18中日友好医院；19国家癌症中心；20南京中医药大学）

中医药是中华民族的伟大瑰宝，在维护人民健康、防治重大疾病中发挥了极为重要的作用。历年来，中医药工作受到党中央、国务院的高度重视，中医药传承创新发展已经成为国家战略。习近平总书记强调指出，“研发生产更多适合中国人生命基因传承和身体素质特点的‘中国药’”，赋予中医药传承创新更为明确具体的新使命。

为进一步促进中医药事业的发展、维护人民健康，2019年10月，《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》首次提出，“加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”。2020年12月，国家药品监督管理局在《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》中再次强调，“按照中药特点、研发规律和实际，构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系”，并陆续发布了《中药注册管理专门规定》和一系列指导中药新药研发技术指导原则（包括《基于人用经验的中药复方制剂新药药学研究技术指导原则（试行）》《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则（试行）》《中药复方制剂新药研发人用经验信息收集整理技术指导原则（征求意见稿）》），积极推进中医药理论、人用经验和临床试验相结合（简称“三结合”）审评证据体系的构建，中药研发迎来了重大历史变革。

这些指导原则的发布基本奠定了中药“三结合”注册审评证据体系，该体系充分考虑到了中医药独特的临床实践特点及其研发规律，明确了人用经验在中药新药研究中的独特价值和地位，体现了中药新药研发“源于临床，回归临床”的基本特点与研发路径。将中药新药评价研究模式从“老鼠点头”的化学药模式，重新回到尊重临床疗效，即“人点头”这一符合中医药特点的临床研究范式。在“三结合”注册审评证据体系的指导下，2020年至今（截至2024年2月24日）已有14个3.1类经典名方制剂，以及6个3.2类中药新药获批上市，进一步激发了中医药产业的活力。中华中医药学会在《2022年度中医药十大学术进展》中充分肯定了“三结合”注册审评证据体系对中医药事业，特别是中药新药领域的重要作用。

因为这是一项开创性的工作，当前“三结合”注册审评证据体系尚处于进一步完善之中，由于中药评审工作的复杂性，目前中医药业界在实践中尚存在一些争议。特别是对于“三结合”注册审评证据体系的定位，以及“人用经验”的内涵及其价值取向仍存在较大的困惑。为此，由中国医疗保健国际交流促进会中医分会会长国医大师王琦院士牵头，并邀请多位院士、国医大师、中药学相关专家、中医临床专家对“三结合”注册审评证据体系的定位及“人用经验”价值取向进行充分讨论，最终起草本共识，强调“人用经验”是“三结合”注册审评证据体系的核心，“人用经验”数据的获得应定位于临床实践场景。

“三结合”注册审评证据体系是将中医药理论、“人用经验”和临床试验相结合的审评模式。与以往的注册审评体系相比，二者均以确保中药新药的安全性、有效性和质量可控性，保障公众用药安全为重要目标，且二者均重视临床试验在验证药物有效性中的关键作用。但“三结合”注册审评证据体系在保留临床试验的基础上，增加了中医药理论和“人用经验”作为重要审评依据，强调并尊重中医药临床实践的规律，打破了中药长期套用化学药审评标准的局面。

中医药理论是“三结合”注册审评证据体系的理论基础，是中药新药审评的重要依据。“人用经验”的获得及临床试验的实施均不能脱离中医药理论的指导。具体而言，“人用经验”建立在中医药理论的“理法方药”之上，即基于中医药理论对疾病的病机认识、治疗原则，以及安全有效方药的选择。临床试验可以是随机、双盲、对照试验，也可以是队列研究、病例对照研究等，但需要在中医药理论的指导下进行合理的设计，纳入与疾病相关的中医证候、症状等疗效指标，并将其放在重要的位置上，避免片面地采用西医学疾病视角下的疗效指标取代中医药相关指标。

人用经验”是践行中医药理论的结果，其数据包含了中药新药的处方组成、临床定位、适用人群、剂量、疗程、安全性等重要因素，为后续的临床试验设计提供研究基础，在“三结合”注册审评证据体系中起到承上启下的衔接作用。因此，“人用经验”是“三结合”注册审评证据体系的核心环节，是中药新药研发的特点和优势所在。

“三结合”注册审评证据体系是新药研发理念——“以患者为中心、以临床价值为导向”在中药新药研究中的重要体现。“三结合”注册审评证据体系充分挖掘中医药临床实践的潜力，促进疗效明显的“人用经验”转化为中药新药，以满足尚未满足的临床需求。这一体系的建立符合中医药临床特点，极大提高了中药新药研发效率，促进了中医药的传承与创新，标志着中药新药注册审评进入了一个具有中医药特色的新时代。

“三结合”注册审评证据体系中的“人用经验”指在长期临床实践中积累的，用于满足临床需求，具有一定规律性、有效性和可重复性的经验总结，最终形成的有效治疗方案或者治疗药物等。“人用经验”作为“三结合”注册审评证据体系的核心，对其进行研究不但要体现临床价值，而且要具有一定的科学性、严谨性，以满足新药审评对数据真实性、可追溯性，以及疗效评估结论准确性的要求，不能简单等同于为形成临床诊疗方案所总结的临床实践经验。根据是否形成固定的中药处方或中药复方制剂，可以将人用经验大致分为两个阶段。

第一阶段为处方形成阶段，是指医者在较长的临床实践中，采用某方药（多为临床汤剂且存在加减）治疗某病或针对某病的某症、某证候具有良好的疗效，采用回顾性研究的方法对该临床实践的数据汇总、分析以形成固定处方，并初步明确该处方的功能主治及适应证人群、常用剂量及疗程。处方形成阶段的回顾性研究需要保证数据的完整性、可追溯性，避免因数据缺失导致结果出现偏差。

第二阶段为初步验证阶段，是指在处方形成阶段的基础上，通过合理设计，在临床实践中有针对性地对治疗处方（协定方、固定制剂）的功能主治、适应证人群、剂量及疗程等中药新药基本要素进行筛选、验证的阶段。这一阶段形成的数据是“三结合”注册审评证据体系中的重要考量部分，其研究质量与证据等级将决定后续研发路径的选择。因此，该阶段“人用经验”的获得需根据研究目的设计，确保合规、合理收集数据，并进行科学分析。在该阶段，需要进一步明确该处方制剂的最佳适应证范围、最主要的疗效表现、最可能受益的优势人群、最优剂量及疗程，并通过对其适应证的中医证候进行更细致的分类和描述，提高中药新药在临床应用中的一致性。

对“人用经验”的疗效可以从症状、证候、疾病3个维度进行评价，还应满足评价指标的客观化、可重复性。依据疾病的中医和西医诊疗指南，全面采集治疗前后的症状信息、证候信息，以及与疗效评价直接相关的结局指标，包括实验室指标、功能评价、影像学评价、终点结局等。并且疗效判定标准应符合临床实际，并与选择的功能主治之间保持一致，例如：若处方声称其功能为改善中医证候，需要根据相适应的证候诊断标准进行疗效评价；若为改善症状，则需要采用可量化的方式评价症状的控制程度，避免出现无法量化的描述性疗效；若为改善指标，则需要在疗效评价中明确该指标的数值及相关变化；若为改善器质性改变，则需要在疗效评价中采用合适的诊断方法评估器质性改变程度。

在对“人用经验”数据进行审评时，不能脱离基于“人用经验”数据获得的主治功能范围。例如某胶囊的功能主治为祛痰化瘀、清肺消积，标明用于治疗肺癌之痰瘀阻肺证所致的咳嗽、气喘（气急）、胸闷、胸痛。该胶囊的功能主治并未明确指出对胸腔积液具有治疗作用，因此在进行审评时，不能根据处方进行功能推演，将胸腔积液增加为评价指标。

综上，“人用经验”的获得应以临床实践为根本，无论在处方形成阶段还是初步验证阶段，均不能偏离“以患者获益为最终目的”的临床价值观与医疗实践场景。

一般来说，“人用经验”主要是指医者本身在长期临床实践活动中逐渐积累的知识、技能，以及由此形成的独特认知，包含大量原始、珍贵的信息。而临床试验更加注重科学性与客观性，在人为控制条件下，通过严格的试验设计和数据收集对“人用经验”进行验证，使其结果得到广泛认同与应用。

根据《中药注册管理专门规定》中第23、24、26条之规定，以及国家药品监督管理局药品审评中心发布的《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》中1.1类中药复方制剂研发路径②、③、④，以及3.2类其他来源于古代经典名方的中药复方制剂研发路径⑤、⑦的相关说明，在“三结合”注册审评证据体系中根据“人用经验”数据质量及研究结果是否积极或显示较明确的积极趋势，对临床试验的要求不同。例如：1.1类中药复方制剂研发路径②指出，基于既往“人用经验”数据的临床研究所获得的证据较弱，但可以为后续临床研究设计提供依据，后续临床研究需先行探索性研究（可以是干预性的，也可以是观察性的），再行确证性随机对照临床试验（RCT）；1.1类中药复方制剂研发路径③指出，具有高质量“人用经验”数据，且研究结果积极或显示较明确的积极趋势，后续可以直接开展确证性RCT；3.2类其他来源于古代经典名方的中药复方制剂研发路径⑤指出，基于既往“人用经验”数据的临床研究所获得的证据支持注册。基于以上规定与指导原则，在“三结合”注册审评证据体系中，临床试验在“人用经验”数据提供的临床定位、使用人群、剂量及疗程等探索内容的基础上，对中药新药的有效性及安全性进行确证。具体在“三结合”注册审评证据体系中需要开展哪些临床试验，取决于所研究处方制剂“人用经验”数据的支持程度。

目前，有人将“三结合”注册审评证据体系中“人用经验”理解为临床试验的前置，这一理解偏离了“三结合”注册审评证据体系的初衷与定位。如前所述，“人用经验”是在医疗实践场景中长期积累获得的数据，偏向于对临床用药的观察，具有观察性、回顾性特点；而临床试验是在可控条件下去除各种混杂因素的试验场景下进行研究。二者的临床场景完全不同，研究方法具有较大差异。“人用经验”的收集一般可借鉴真实世界研究模式，而临床试验则多选择RCT等方法。“人用经验”获得的数据更为丰富，不仅可以获得临床定位、使用人群、剂量及疗程等临床试验所需要的相关支持信息，而且能够通过对相关数据的分析，获得共病患者的合并用药风险或获益等其他重要的临床信息。

“三结合”注册审评证据体系中“人用经验”与临床试验存在明显的递进关系，“人用经验”数据的质量决定了后续需要开展哪一期临床试验。而且，“人用经验”数据的获取不能偏离医疗实践的场景，不能与在可控条件下去除各种混杂因素进行的临床试验相提并论。“人用经验”与临床试验的关系见图1。

综上所述，“三结合”注册审评证据体系是突破化学药审评的思维框架而提出的一种新的、具有中国特色的中药审评证据体系。该体系强调中医药理论、“人用经验”与临床试验的有机结合，突出了“人用经验”在中药新药研发中的重要地位，有助于更好地利用中药的应用经验、治疗特色和疗效基础，提高中药新药研发效率，促进中药产业发展。本共识在多位院士、国医大师、中药学相关专家、中医临床专家的共同讨论下，认为“人用经验”是“三结合”注册审评证据体系的核心，“人用经验”的获取不能偏离医疗实践的场景，与临床试验应有明确的区分。“三结合”审评证据体系还在不断完善、发展之中，需要主管部门、学术界、医疗界和产业界共同努力，加以完善。