基于古代经典名方的现代中药创新药研发思路与实践

秦雪梅教授：基于古代经典名方的

现代中药创新药研发思路与实践

健康是人类发展和国家进步的重要基础，药品作为医疗的关键物质，其研发能力不仅代表国家科技与经济实力，还关乎国民健康和国家经济发展。新药研发虽投入高、风险大，但成功上市后回报丰厚，是制药企业和各国竞争的焦点。

中药是我国药品体系的特色类型，以古代经典名方为基础研制的中药复方创新药，临床疗效确切，研发风险较低。古代经典名方承载着中华民族千年智慧，然而，如何运用现代技术阐释其科学内涵、选择合适剂型、评价制剂有效性等，成为中药创新药研发的关键问题。本课题组以逍遥散为基础，成功研制出抗抑郁中药新药柴归颗粒，为中药复方创新药研发提供了思路。

新药开发应以患者需求为核心，针对重大疾病，结合地方资源优势选择古代经典名方。我国“新药创制专项” 聚焦 10 类重大疾病，这些疾病对新药需求迫切，是研发重点方向。立足当地中药材资源，选用含当地优势药材的古方，既能保证药材质量、提升药效，又能推动地方产业经济发展。确定目标病症后，需从医籍中筛选对症古方，并通过药理实验和临床观察确定最佳方剂。

抑郁症发病率在全球范围内呈上升趋势，预计到 2030 年对全球经济造成的负担将大幅增加。而 2008 年时治疗抑郁症的中成药种类稀少且效果不理想，存在极大临床需求。柴胡是山西大宗药材，位列 “十大晋药”，产量居全国前三。研究团队查阅医籍后，将含柴胡且记载有抗抑郁疗效的古方作为筛选对象，如柴胡疏肝散、丹栀逍遥散、逍遥散和四逆散等。经药理实验对比，最终确定逍遥散为抗抑郁效果最佳的古方。

古方基础研究是中药复方新药开发的重要基石，旨在阐明药理机制和药效物质基础，为新药研制提供理论支撑。

2.1 药理研究确定给药剂量

古今度量衡差异、个体化用药以及煎煮工艺不同等因素，导致同一中药复方剂量存在差异。古方用量需与现代度量衡进行折算并考证，通过实验确定合理剂量。

逍遥散源自宋朝《太平惠民和剂局方》，采用宋制度量衡。研究团队按逍遥散组方比例取药材，制成不同浓度水提物，对慢性轻度不可预知应激抑郁模型（CUMS）大鼠进行药物干预。结果显示，逍遥散高剂量组（生药含量为 46.3g/kg）抗抑郁效果最佳，与文拉法辛组相近。

2.2 古方药理机制

中药复方多成分、多靶点、多途径产生药效的特点，使其作用机理研究极具挑战。代谢组学等系统生物学技术为研究提供了有力工具，通过寻找药物回调的代谢物确定相关代谢通路，结合多组学技术进行多水平验证，可系统阐释古方药理机制。

研究团队运用多种仪器分析技术，对 CUMS 模型大鼠的尿液、粪便、脑组织和血液进行代谢组学研究，发现逍遥散可从神经递质、神经营养素、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴、氨基酸、脂质和能量代谢以及炎症因子等多个方面调节机体代谢紊乱，维持多种代谢通路平衡和神经递质水平，发挥抗抑郁作用。例如，逍遥散可调节肠道菌群，降低大鼠盲肠内炎症相关基因表达，还能回调脑内去甲肾上腺素（NE）和 5 - 羟色胺（5-HT）水平。

2.3 古方药效物质基础研究

明确古方作用机制后，需进一步确定发挥药效的成分。古方药效物质基础研究工作繁杂，需结合体外化学和体内药物过程分析技术，从药物活性追踪和药物与机体作用两方面进行研究。

药物活性追踪研究—— 有效部分研究及单一成分验证：采用提取分离方法将古方分离成不同有效部分，对各部分进行药效研究，确定最佳药效部位，建立指纹图谱并证实其药效。研究发现逍遥散石油醚部位是抗抑郁有效部位，确定了藁本内酯、棕榈酸、白术内酯 Ⅰ 和白术内酯 Ⅱ 等 4 种主要抗抑郁成分，建立了高效液相色谱（HPLC）指纹图谱。此外，对柴胡、当归、白术和甘草等单味药材的活性成分抗抑郁作用研究表明，各单味药材均能改善抑郁症状。

药物与机体作用研究—— 血清药物化学研究：血清药物化学通过检测含药血清内药源性物质，研究药效物质基础、机体对药物的吸收代谢以及药物在体内的相互作用。研究团队在血清中检测到 20 个入血成分，其中 12 个为原形成分，8 个为代谢产物，并指认了 4 个原形成分，如藁本内酯具有吸收快、消除快、组织结合力强和代谢广泛的特点。

上述基础研究明确了逍遥散抗抑郁的有效剂量和药效物质，为开发抗抑郁中药新药奠定了科学基础。

逍遥散现有剂型虽多样，但用于治疗抑郁症时，存在无法达到有效剂量或单次用药量过大导致患者顺应性差的问题。为此，研究团队提出处方化裁研究设想，从实验药理学和临床观察两方面评价化裁合理性，优化处方。

3.1 实验药理学减方研究

根据逍遥散药理机制和药效物质基础研究，其石油醚部位抗抑郁效果最佳。研究发现茯苓对低级性成分贡献较小，且依据中医理论，茯苓疏肝解郁作用较弱。基于此，设计去掉茯苓的复方，经药理学实验证实，该化裁复方对抗抑郁活性无显著影响。

3.2 人用经验的减方临床验证

临床人用经验是中药新药研发的重要依据。在逍遥散汤剂临床实验中，部分受试者出现口干、口渴等不良反应，中医临床专家推测可能与生姜有关。参考逍遥散临床应用，治疗抑郁症时中医师多采用去生姜方，且中国药典部分逍遥散制剂不含生姜。生姜疏肝解郁作用较小，主要功效为解表散寒、温中止呕、化痰止咳。

综合以上结果，对逍遥散进行处方化裁，去掉茯苓和生姜，命名为“柴归方”。对轻中度抑郁症患者的汤方临床观察显示，低剂量柴归方显效率达 89.5%，与逍遥散药效无显著差异，但用药剂量更小，且无口干、口渴、恶心等不良反应，为新药开发提供了临床依据。

按照我国新药注册管理要求，新药临床前研究涵盖药学、药理学和安全性评价等方面，完成相关研究后进行资料整理和申报注册。

4.1 药学部分研究

剂型选择：剂型选择需综合考虑临床治疗需求、处方日服生药量与剂型载药量、药物有效成分性质以及储运方便性。柴归方最终选择颗粒剂作为新药剂型。

工艺研究：依据药效物质理化性质设计提取工艺路线，通过正交试验优化参数，根据提取物中间体物料特征和收率优选辅料与成剂工艺，并在中试和大生产条件下进行试制验证。柴归颗粒在省级中试基地试制 3 批，大生产条件下试制 5 批，结果表明工艺稳定可行，成品质量稳定，适合大规模生产。

标准制定：建立中药复方新药质量标准是质量管控的核心。研究团队按照要求建立柴归颗粒质量标准，涵盖性状、鉴别、检查、TLC 鉴别、含量测定等项目，建立了多种药材的薄层鉴别方法和部分化学成分的含量测定方法，对指纹图谱进行了初步研究，并评估分析了原药材质量与资源，确保新药质量和资源可持续利用。

4.2 药理学研究

药理学研究包括一般药理学、主要药效学和药理机制研究，旨在评价药物有效性，满足新药上市要求。由于柴归颗粒为中药复方新药，按规定可免做一般药理学研究。

研究团队在逍遥散药理机制研究基础上，重点开展柴归颗粒主要药效学评价。采用多个抗抑郁新药研发经典动物模型，如行为绝望模型、慢性温和不可预知应激模型等，系统全面地观测指标，从不同层面表征药效，并对药效特点进行观测。结果显示，柴归颗粒能显著改善各模型主要药效指标，对抑郁症伴发症状也有明显改善作用。代谢组学研究表明，柴归颗粒可调节抑郁大鼠血清和肠道中多种代谢物及菌群水平。

4.3 安全性评价

依据《药品注册管理办法》，中药复方新药毒理学试验需在具备资质的单位开展。柴归颗粒毒性试验委托湖南省药物安全性评价研究中心进行，通过急性毒性试验和六个月长期毒性试验验证，未发现明显毒性反应。

4.4 新药申报 —— 资料的整理与注册

研究团队以药品注册管理办法为指导，按照中药及天然药物分类申报材料要求，整理综述、药学研究、药理毒理研究、临床试验资料等，完成临床前研究内容后申报注册中药复方新药，获得临床试验批件，目前柴归颗粒已进入Ⅱ 期临床试验。

5.1 源于古方研发新药的策略分析

以逍遥散开发柴归颗粒为例，提出“三要素” 选题依据：面向重大疾病等确定临床需求；利用当地资源禀赋保证药材质量、带动地方经济；对古方充分考证确保疗效确切，实现 “选病、选方、选药”。探索 “三结合” 处方化裁路径，即中医药理论、人用经验和临床试验相结合，科学优化处方。拓展主要药效学研究范围，从疾病、处方和西药副作用三方面评价新药药效特点，形成 “三新” 研发策略，即探明新机制、配伍新处方和研制新剂型。

5.2 源于古方研发新药的模式分析

柴归颗粒研制形成“基础研究 - 技术突破 - 药品注册” 链式研发模式。经典古方基础研究薄弱，需从多方面深入阐释，为新药研发各环节提供科学依据。中药复方研发面临工艺与设备匹配、有效性评价等技术难点。研究团队通过研究物料理化性质、反复摸索工艺参数，突破制剂瓶颈；采用多模型多指标评价，弥补动物模型局限，全面证明药物有效性和独特性。

5.3 展望

中药复方新药研发极具挑战性，从古代经典名方研发新药是应对重大疾病防治的关键途径。在新冠疫情等健康挑战下，中药创新药研发需不断加强技术创新，提高研究水平，持续探索研发思路和策略，创制更多安全、可靠、有效的中药复方新药。

免责声明：内容来源于赵云昊,张丽增,田俊生,等. 基于古代经典名方的现代中药创新药研发思路——以逍遥散化裁的新药柴归颗粒为例 [J]. 新兴科学和技术趋势, 2022, 1 (02): 210-216.，转载内容旨在分享，如涉及作品内容、版权和其他问题，请联系我们删除。文章内容为作者个人观点,并不代表本公众号赞同或支持其观点。本公众号拥有对此声明的最终解释权。