中药新药研发中基于人用经验进一步开展临床研究的设计要点
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中药新药研发中基于人用经验进一步开展临床研究的设计要点
中药新药研发中基于人用经验进一步开展临床研究的设计要点
目前,人类健康受到诸多传染病、慢性非传染性疾病的威胁,突发公共卫生事件频出,急需有效药物快速研发和上市, 但新药研发具有高风险、高投入和周期长的特点,难以及时满足临床需求 。与“从0到1”的西医新药研发不同, 中药复方新药一般来源于中医临床实践,具有传统中医药理论的支持和指导,并在历代临床实践中验证了有效性和 安全性,能够缩短新药研发周期,节约研发投入,提高研发成功率 。根据中药研发特点,2020年国家药品监督管理 [1] [2] 局发布《中药注册分类及申报资料要求》,提出中医药理论、人用经验和临床试验相结合的“三结合”审评证据 体系,支持基于中医药理论和中医临床实践经验评价中药的有效性,为中药新药研发提供了多样化的研究路径 。
新的研发路径为相关企业和临床研究单位制订临床研究计划带来新的机遇和挑战。人用经验的加入打破了一般 新药研发“候选药物遴选—临床前研究—Ⅰ期到Ⅳ期临床试验”的规律,高质量的人用经验研究能够提供探索性 和确证性的证据,使申请人豁免非临床安全性研究和Ⅰ、Ⅱ期临床试验 。这意味着通过人用经验研究证据研发 的新药在开展必要的临床试验时,应特别注意与人用经验的序贯衔接关系,充分挖掘人用经验资料的重要作用,将人 用经验证据应用于临床试验的设计与实施,从而有针对性地验证新药的有效性或安全性 。因此,本文旨在结合现 行的相关规定和既往研究成果,针对中药复方新药的临床研究环节,总结人用经验对临床试验的影响,和在人用经验 基础上开展临床研究设计的要点。
1人用经验对临床试验的影响
人用经验是具有中医药理论支撑和历史纵深的真实世界研究证据。《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研 发指导原则(试行)》中将人用经验定义为“中药复方制剂在临床实践过程中,处方药味(基原、药用部位、炮制)及 其用量、制备工艺基本明确后,经较长时间和/或较大人群范围临床使用所积累的信息,包括处方来源(和演变)、关 键药学资料、临床使用情况、临床实践数据以及与其相关的其他临床研究数据等” 。人用经验研究获得的信 息和证据,决定了后续临床试验的研究路径。根据《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则》和 《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》相关规定,在中药新药研发与注册中,申请人需要与国家药品监督管理 局药品审评中心进行沟通交流,审评团队在新药临床试验申请前会议和药物Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动 前会议中,都将评估人用经验证据的质量,并要求申请人针对尚未回答的临床问题制定临床试验方案 。人用经 验如能提供临床定位、适用人群筛选、疗程探索、剂量探索等证据,可豁免Ⅱ期临床试验;已上市中药申请变更说 明书,如人用经验证据支持变更后的新用法用量或者新适用人群的用法用量,可仅开展Ⅲ期临床试验 。
人用经验研究类型广泛,包括观察性或试验性临床研究、文献研究和对已有临床诊疗数据的统计分析研究 。通 过人用经验研究,从目标疾病的角度,研究者需要明确中药新药对目标适应证的优势和临床价值、中医药对疾病理 法方药的基本认识。而针对研发药物,研究者通过人用经验可以初步明确中药临床定位,包括西医疾病和中医证 候、适用人群、用法用量、疗程、疗效特点、临床获益、禁忌证和常见不良反应,以及中成药群体化用药与临床 辨证论治个体化用药之间的差异、规模化生产条件下所得药用物质与临床用药形式之间的差异 。这些信息将 决定临床试验的设计类型、受试者选择、干预措施和结局指标等。
2临床研究设计要点
对于一般的新药研发,Ⅱ期临床试验可以采用多种设计方法,如同期对照、自身对照、开放试验、三臂试验(阳性 药、安慰剂、试验药)、剂量-效应关系等的研究;Ⅲ期临床试验一般采用随机、平行对照试验设计,确证新药在特 定目标人群中的有效性和安全性。“三结合”审评证据体系下的中药新药研发过程,由于纳入了人用经验研究,临 床试验的设计类型也相应放宽。如果人用经验数据满足真实世界数据的适用性要求,且研究结果积极或显示较明 确的积极趋势,后续可以直接开展确证性随机对照临床试验,或实用临床试验;如果基于人用经验的研究结果不足以 支持中药新药上市,则需要先开展观察性或干预性的探索性临床研究,进一步开展确证性临床研究,研究设计原则上 应为干预性前瞻性研究,如随机对照临床试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)、实用临床试验 (pragmaticclinicaltrial,PCT),或特殊情形的单臂试验,仅3.2类中药研发的少数情况可采用前瞻性观察性研究。
RCT的研究设计需要严格的入排标准、随机化分组方式、标准的干预措施和平行对照,当以上要求无法满足时,可 以选择PCT。PCT相较RCT更接近真实医疗实践,纳入排除标准更加宽泛;对照组可选择阳性对照或标准治疗对照,一般不设安慰剂对照,并可以考虑多个对照组;干预可以是标准化或非标准化的常规诊疗操作,可以随机也可以基于 临床自然选择;大多数情况下不采用盲法。PCT灵活的研究设计可能会引入测量偏倚、混杂偏倚等,在统计分析中 需要充分考虑各种偏倚的影响和控制方法。
单臂试验不设置平行对照,但开展此类研究需要充分的条件,研究结果才能作为新药研发证据。如:罕见病、无药可 治或危重的疾病,RCT难以实施或具有重大伦理风险;突破性治疗药物需要缩短研发和审批周期;疾病转归清晰,新药 与标准疗法具有明显差异等 。单臂试验可以采用自然疾病队列形成的真实世界数据,或既往开展的RCT、系统回顾或Meta分析产生的高级别循证证据作为外部对照 。但需要考虑试验组与外部对照的可比性、数据质量, 以及偏倚的控制,并在研究方案中说明选择PCT的理由和控制偏倚的措施 。
临床试验的总体设计可参考2015年版《中药新药临床研究一般原则》、2018年版的《证候类中药新药临床研究 技术指导原则》和《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则》 。针对具体适应证,国家药品 监督管理局于2018年开始制定了40个中药药学、临床研究技术指导原则 。以胡思源为代表的研究者已发表 了多种疾病的中药临床试验设计与评价技术指南,但主要集中在儿童用药,涉及呼吸系统、消化系统和神经系统疾 病(表1)。
表1 2020—2023年发布的中药临床试验设计与评价技术指南
根据人用经验揭示临床定位和适用人群的程度,研究者可开展探索性或确证性临床试验。探索性研究纳入研究对 象的标准比较宽松,通过亚组分析挖掘新药疗效最佳的适用人群和疗效特点,找准中药临床定位 。确证性研究 则需保证观察人群代表新药的目标适应证人群,这也是新药临床试验收益评估的重点之一。探索性和确证性临床 试验的设计中,均需要根据人用经验提供的临床定位确定适应证的诊断标准,包括西医疾病和中医疾病的诊断标准, 及中医证候辨证标准。诊断标准需具有明确、公认、先进、可行的来源。
纳入标准中需涵盖疾病病情与病程的分期、分型、分级,以及中医疾病和证候的具体要求。西医疾病分类参考 《国际疾病分类第11次修订本》中文版(国卫医发[2018]52号),中医疾病的分类可参考2020年版的《中医病证分 类与代码》和《中医临床诊疗术语》(国中医药医政发[2020]3号) 。此外,在人用经验证实的适用人群基础上, 应清晰患者年龄和性别,如有特殊需要,还应确定婚姻状况、职业、居住地、个人嗜好状况。由于前瞻性观察性研 究和干预性研究均需要患者知情同意,因此纳入标准中还要求受试者或监护人签署知情同意书。在设定纳入标准 时,需要权衡严格的标准可以增加研究样本的同质性,但同时也会导致研究病例入选难度上升,影响临床试验的可行 性。
设置排除标准目的在于增加研究的安全性、可行性和研究对象的同质性。根据人用经验和既往研究成果,需考虑中药新药的禁忌证,可能影响对目标适应证的诊断与疗效判断的疾病、证候或合并症,影响有效性和安全性评估的生理或病理状况,难以完成研究的人员,包括研究对象因其他严重疾病在临床试验观察终点前死亡或退出导致的竞 争风险,也需要在研究设计阶段排除。在研究过程中受试者有权主动退出试验,研究者也可在受试者不宜继续进行 试验时使其被动退出,因此研究设计中还需明确受试者主动或被动退出试验的标准和程序,以及研究者在进行数据 分析时合理剔除部分病例的标准。
临床试验的样本量不能仅凭医生的临床经验,而需要说明具体计算方法以及计算所需参数的估计值和依据。探索 性临床试验由于缺少研究基础,计算样本量的参数可依据相关研究的结果或研究者的经验预期来估算,Ⅰ类错误 (α)、Ⅱ类错误(β)发生概率可以适度放宽,但需要给出合理的解释。确证性临床试验样本量的确定主要依据人用经 验、前期探索性临床试验和既往研究文献来保守估算样本量。首先需要选定可量化的主要结局,在此基础上设定α、β的允许范围。α常取单侧0.025(或双侧0.05),β应不大于0.2。如存在多个主要结局指标或多个分组,或研究期 间按照事先设定进行1次或多次期中分析,对于疗效和安全性的假设检验将涉及多重比较,导致Ⅰ类错误风险上升, 此时计算样本量应对α、β进行调整 。多个实验组产生的多次两两比较,α校正通常采用Bonferroni法;研究过 程中的期中分析导致的多重比较可采用Pocock法、O'BrienFleming法、powerfamily法校正检验水准 。具 体方法可参考国家药品监督管理局药品审评中心发布的《药物临床试验多重性问题指导原则(试行)》 。
如果研究设计为优效、等效、非劣效性比较,需要根据主要结局指标的临床意义设定组间比较的“界值”。优效 界值,为判定新药治疗效果优于阳性对照药或安慰剂且具有临床意义时,在临床上可以接受的界值;等效界值,为判定 试验药与阳性对照药组间疗效差异无临床意义时,组间疗效差异在临床上可以接受的范围,具有上限和下限;非劣效 界值,指试验药与阳性对照药相比在临床上可接受的最大疗效损失,即两治疗方法间能够被接受的最大差异水平,只 具有下限 。对照组为阳性药物时,选定的界值应当小于历史上阳性药物与安慰剂的优效性试验所观察到的差异 。界值的选择和推算方法可参考《药物临床试验非劣效设计指导原则》 。
样本量在满足以上统计学要求的基础上,应同时满足相关法规的最低病例数。2007版《药品注册管理办法》曾明 确要求Ⅰ期临床试验的最低病例数为20～30例,Ⅱ期为100例,Ⅲ期为300例,Ⅳ期为2000例 。但2020版的《药 品注册管理办法》和《中药注册分类及申报资料要求》未提及临床试验的最低病例数。2017年版《药物临床试 验的一般考虑指导原则》中提出,药物研发阶段应充分暴露药物的安全性隐患,长期治疗不危及生命疾病的药物(如 连续治疗或间断治疗的累计时间大于6个月),暴露6个月的受试者应在300～600名,暴露1年的受试者需要100名 。
疗效指标的设定需要参考人用经验提供的疗效特点。主要疗效指标一般仅设1个,如有多个则需要考虑控制Ⅰ类错 误概率 。次要疗效指标可以是多个,但不能作为疗效确证性依据。目前中医临床试验中评价证候改善程度多采 用证候评分量表,通过症状分值的总体变化判断中医证候是否改善,且连续型积分常根据一定界值转化为“痊愈、 显效、有效、无效”的多分类指标。由于这一类指标为复合结局指标,最终评价依据量表总分,整体的阳性结果有 可能是复合指标中某一指标阳性导致的,而其他指标可能是阴性甚至相反结果,因此可能无法客观反映临床获益 。此外,一些证候评分工具为临床医生根据临床经验自拟而成,条目设置未经过信度、效度检验和预实验评估, 评分结果外推性较差,因此有研究者建议将这类指标作为次要疗效指标。
有研究者认为证候类中药新药临床试验的主要疗效指标应针对目标症状或体征,如目标症状的消失率、消失时 间、出现频率、持续时间和严重程度等,或是目标体征发生部位的多少、直径、面积和体积等,这些指标客观、准 确,研究结果认可度高,体现中药新药对中医证候的精准治疗。如需要将连续型指标转化为分类指标,目前临床上推 荐使用二分类法,即根据相关适应证和研究目的设定一个有效性界值,把连续型指标转化成为二分类指标,如“有 效/无效”两类 。
中医治疗具有症状缓解和整体治疗的特点,评价临床治疗是否有效,患者主观感受、个体症状改善程度可能比临床 检查指标更为准确 。《中药新药临床研究一般原则》鼓励中药临床试验使用临床结局评估指标,对患者的感 受、功能状况等进行评估,这类指标主要包括患者报告结局(patient-reported outcome,PRO)、医生报告结局、 观察者报告结局和表现结局 。其中PRO最为常用,美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA) 将其定义为排除医护人员及其他人员解释的前提下,直接来自患者报告的自身健康状况、功能状态及治疗感受等 方面的信息 。PRO利用心理学原理与方法,通过特定问卷获取真实、精确的资料,以评估临床结局指标的改变 程度、个体症状变化、主观感受和干预措施的患者满意度。2022年国家药品监督管理局药品审评中心发布的 《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则(试行)》等3个指导原则,规范了采用PRO的临床试验的设计和 实施 。中医领域也已开展了PRO相关的研究,如北京中医药大学团队开发的中医生命质量评价量表(CQ-11D) 。但PRO研究领域仍存在标准不统一、数据质量难以控制、一般统计方法难以统计分析等问题,使用此类指标 时需要综合评估利弊。
除观察不良事件、一般体格检查和实验室检查外,临床试验需要设定针对性的、敏感的安全性评价指标 。人用经验研究能够提供不良反应相关的证据,包括临床实践或既往研究中的不良事件和非临床研究中相关的毒性反应。结合药理毒理研究结果,可能还需要观察大便常规和/或大便隐血、处方药味及相关成分的毒副反应、目标适 应证及纳入人群特殊反应、给药途径和剂型相关指标、联合用药导致的安全性风险或可能存在的药物相互作用 等。证候类中药新药临床试验除常规临床安全性评价指标之外,还要考虑证候演变是否符合六经传变或卫气营血 传变、病性转化等特有的中医安全性指标。根据指标的特征,方案中需要明确观察与检测方法、检测时点、异常 值的复查及随访结果、处理措施及评价要求、不良事件严重程度的确定等。
本文阐述了“三结合”审评证据体系背景下,中药新药研发中基于人用经验进一步开展临床研究的设计要点。人 用经验总结概括了中药处方/制剂在临床实践中积累的认识,能够为后续临床试验提供探索性和确证性的证据。因 此临床试验的研究设计需要与人用经验互相支撑、相互协同。存在高质量人用经验的前提下,临床研究路径、研 究设计类型、研究对象的入排标准、试验样本量、疗效和安全性评价指标均应与人用经验保持延续性,并符合相 关规定和指导原则,以确保临床试验的科学性和规范性。随着科学技术的进步,中药新药研发还需不断创新,充分利 用现代医学研究方法和技术手段获得高质量临床证据,进一步提高中药新药研发的成功率。
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