真实世界数据在中药研究中的应用与展望
真实世界数据在中药研究中的应用与展望
孙明伟､刘慧､赵兰婷､尹宁宁､马玲玲､肖杰通讯作者
（山东省食品药品审评查验中心）
中药作为我国传统医学的重要组成部分,具有悠久的历史和独特的理论体系｡然而,由于中药的成分复杂､作用机制多样等,其疗效和安全性一直备受争议｡药物临床试验和药理毒理学研究等传统的中药研究方法往往存在样本量小､试验条件严格等局限性,难以全面评价中药的疗效和安全性｡真实世界数据的应用为中药研究提供了新的视角和方法,为揭示中药的药效机制､指导临床用药､优化治疗方案等提供了有力支持｡
1.1真实世界数据定义与来源
真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和(或)诊疗及保健有关的数据,我国真实世界数据按来源和功能类型主要可分为医院信息系统数据､医保支付数据､登记研究数据､药品安全性主动监测数据､自然人群队列数据等,具有来源广泛､异质性强､数据量大等特点｡通过恰当和充分地分析适用的真实世界数据所获得的关于药物使用情况和潜在获益-风险的临床证据即为真实世界证据,可用于支持药物研发､监管决策､临床决策等科学目的｡
1.2真实世界数据与中药研究
中医药数千年的临床使用中产生了大量基于真实医疗环境的诊疗数据,涵盖中药的处方信息､用药剂量､用药时间､疗效评价以及不良反应等多个方面｡通过收集和分析真实世界中的中药使用数据,研究者可以更全面地了解中药在实际应用中的疗效和安全性情况,发现中药的药理作用机制､适应症以及潜在的安全性问题,为中药的创新和发展提供真实世界证据支持｡
2.1中药疗效评价
国家鼓励采用与中医药临床定位相适应､体现其作用特点和优势的疗效结局指标,并结合中医药临床治疗特点进行中药的疗效和安全性评价｡国家药品监督管理局于2023年2月发布的《中药注册管理专门规定》要求,鼓励将真实世界研究､新型生物标志物､替代终点决策､以患者为中心的药物研发､适应性设计､富集设计等用于中药疗效评价｡中药疗效评价的真实世界数据主要来源于医疗机构的电子病历和处方资料等医院信息系统,通过挖掘和分析这些数据,研究者可以对使用某种中药的患者进行长期追踪观察,并全面了解患者的诊疗过程和治疗效果等情况,这些信息对于全面评价中药的有效性和安全性具有重要意义｡例如,王俊月等基于医院信息系统的真实世界数据,回顾性分析了芍苓方治疗寻常型银屑病的疗效与安全性,以医师对病情整体评分(PGA)､体表受累面积(BSA)､银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)和瘙痒视觉模拟评估(VAS)作为疗效指标,以不良事件(AE)的发生情况作为安全性评价指标,分别对治疗前后患者各项评分进行对比分析,结果显示芍苓方可有效改善和减轻患者的皮损症状､受累面积及瘙痒症状,且临床用药安全性较好｡
经评价和治理的真实世界数据还可以作为对照组参与到中药随机对照试验中,以对比中药与西药或其他替代疗法的治疗效果｡特别是针对某些罕见病,由于病例稀少导致招募困难,以及某些危及生命的重大疾病因伦理问题缺少随机对照时,可以考虑以自然疾病队列形成的真实世界数据作为外部对照的基础｡
2.2中药组方研究与辨证治疗
真实世界数据有助于揭示中药组方的实际应用情况和疗效｡通过对大量患者的病历数据和处方档案进行统计和分析,可以更准确地了解中药组方在实际治疗中的表现,从而总结组方规律,进而优化组方,提高治疗效果｡例如,王伟等通过分析医院呼吸科住院且被诊断为慢性阻塞性肺疾病的患者健康信息系统中的数据信息,统计患者处方中高频药味､药性和归经情况,从而找出临床治疗慢性阻塞性肺疾病的组方规律和常用配伍｡杨柳青等和李家诚等通过类似方法分别对经行头痛中药处方用药规律和便秘中药处方用药规律进行了相关研究｡冯超群等通过分析某知名专家历年来用于治疗项痹病所开处方,运用频次分析､关联规则分析等多种分析方法,总结了该知名专家治疗项痹病的关键组方,并探讨其组方规律,归纳其学术思想｡
真实世界数据还可以为中药的辨证使用提供有力支持｡中医辨证治疗强调因人､因时制宜,而真实世界数据可以反映不同患者的具体情况和治疗效果｡研究人员通过分析不同患者的用药数据,可以发现某些症状和处方与特定的中医证型之间存在关联｡这些关联可以为中医辨证用药提供更准确､更客观的依据,从而更好地应用于临床实践｡如2020年新冠疫情期间,武汉市中西医结合医院研究者通过收集医院收治的新型冠状病毒肺炎危重型患者的住院数据,对患者的中医证素信息和处方用药信息进行统计分析,基于真实世界临床数据探索新型冠状病毒肺炎危重型患者中医证素分布及辨证用药特点,揭示了中药治疗的健脾､祛湿､化痰是治疗危重型患者的基本用药原则,并根据患者临床表现配伍益气､养阴､温阳､行气等药物｡此外,张悦健等通过对医院妇科专家门诊诊断为子宫内膜异位症且使用琥珀散加减的患者真实世界数据进行挖掘和分析,揭示了子宫内膜异位症不同证型的辨证特点及用药规律｡
2.3不良反应监测与中药说明书安全性内容更新
根据《中药注册管理专门规定》第七十五条,药品上市许可持有人应当加强对药品全生命周期的管理,及时对中药说明书【禁忌】､【不良反应】､【注意事项】进行完善,2026年7月1日后申请药品再注册时,上述3项安全性信息中如有任意一项为“尚不明确的”,依法不予再注册｡据报道,当前中药说明书安全性信息【禁忌】､【不良反应】､【注意事项】内容为“尚不明确”的数量较大､情况普遍,而中药上市后临床使用过程中形成的真实世界数据(包括国家药品不良反应监测中心反馈的不良反应数据､企业自发收集的不良反应数据等)可以作为产品安全性相关资料综述的一部分,为中药说明书安全性内容更新提供依据｡此外,研究者通过收集和分析患者在治疗过程中的用药记录､诊疗记录､不良反应报告等信息,可以及时发现和评估药物使用过程中可能的不良反应及其可能带来的安全性风险,进而完成对药物说明书的完善和更新｡例如,夏旭东等对河南省药品不良反应数据库中2016年1月至2020年12月收集到的清开灵注射液的不良反应报告进行数据处理,使用报告比值比法､综合标准法和贝叶斯置信传播神经网络法进行不良反应信号挖掘,分别挖掘出新不良反应信号11､9､9个,并通过与药品说明书收载的不良反应进行对比,进而提出对腹部不适､体温升高､感到寒冷､胸部不适等新的不良反应进行临床论证,并建议及时添加到药品说明书中｡该项研究为临床药品不良反应预案､说明书安全性内容修订提供了参考｡
2.4医疗机构中药制剂研究与新药转化
医疗机构中药制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制､自用的固定的中药处方制剂(以下简称为中药制剂)｡目前,中药制剂的申报有注册和备案两种途径,《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》《食品药品监管总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》均有关于处方在本医疗机构具有5年以上(含5年)使用历史可以免报主要药效学试验等部分资料的相关要求｡关于5年以上(含5年)使用历史的认定,各省份实施细则或相应规定中均有提供使用历史证据(如临床病历､医生处方､相关安全性数据等)的要求,这些使用历史证据作为该处方的真实世界临床数据,为申报中药制剂的安全性和有效性提供评价依据｡例如,《浙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》要求,申报资料需要提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料(如医生处方､科研课题记录､临床调剂记录等)以及5年以上临床使用总结｡《山东省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》要求,备案申请人应提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料(包括但不限于医师处方､科研课题记录､发表论文等,内容应包括处方组成､使用剂量､使用时间､病例数分布､功能主治等)｡
中药制剂向新药转化过程中,国家鼓励将真实世界研究与随机对照临床试验相结合,探索中药制剂向中药新药演化过程中临床研发的新路径,发挥中药制剂作为中药新药研发“孵化器”的作用｡目前,临床上使用的多种疗效确切的中成药即由中药制剂转化而来,如三九胃泰颗粒､复方丹参滴丸､速效救心丸､荆银颗粒等｡2023年2月,国家药监局发布的《中药注册管理专门规定》明确来源于医疗机构制剂的中药新药,可根据情况豁免临床有效性研究､剂型选择､工艺路线筛选､直接接触药品的包装材料研究等研究资料,中药制剂在处方､生产工艺固定基础上的临床使用数据可以作为人用经验支持新药注册和审评决策｡
2.5中药注射剂安全性再评价
中药注射剂作为中医药现代化的重要成果,多年来广泛用于各种疾病的急救和感染性疾病､心脑血管疾病､恶性肿瘤等的治疗｡但由于早期中药注射剂品种在获批时普遍缺乏符合循证医学要求的临床证据和安全性证据,中药注射剂的发展受到严重制约｡传统的安全性评价方法存在样本量小､试验条件严格等局限性,而真实世界研究可以收集到更广泛､更真实的患者使用中药注射剂的情况,同时可以实时监测和记录患者使用中药注射剂后的不良反应情况,通过分析这些数据,可以及时发现和识别中药注射剂可能存在的安全性风险,从而弥补临床试验数据的不足,为中药注射剂上市后安全性再评价提供依据｡例如,王明霞等通过分析全国26家医院30012例使用参麦注射液的患者数据,分析了参麦注射液在不同性别､不同年龄段､不同病情患者中的使用效果和安全性差异｡金鑫瑶等通过分析全国79家医院30097例使用注射用血塞通(冻干)的患者数据,分析了注射用血塞通(冻干)在不同溶媒､滴注速度､用药疗程和联合用药等方面的使用差异,并对出现的不良反应情况进行了汇总｡
2.6中药药物经济学分析
随着医疗费用的不断上涨和卫生资源的日益紧张,药物经济学分析在医药领域的应用越来越广泛｡真实世界用药数据为中药的药物经济学分析提供了丰富的信息来源｡研究者可以利用这些数据,对中药的成本､费用､临床使用情况以及资源利用情况进行全面分析｡例如,徐海玉等通过汇总北京市55家医院优势病种住院患者的住院数据,采用倾向性得分匹配法对提取的住院患者基本数据进行混杂消除,并运用χ2检验､logistic回归及贝叶斯网络模型统计方法分析中药参与率差异､影响因素以及影响程度,发现中成药参与率普遍高于中药饮片,且次均费用相比饮片更高｡刘黎明等通过分析北京市47家医院肺恶性肿瘤住院患者住院治疗情况和中药用药情况的数据发现,目前肺恶性肿瘤患者治疗过程的中成药参与率约为50%;与中药不参与的情况相比,中成药参与时肺恶性肿瘤患者的住院费用更高,中草药参与时住院费用更低;中药参与率受医院类别､患者年龄和住院天数影响较大｡
此外,在医保政策制定过程中,可以利用真实世界数据评估某种中药被纳入医保目录后的经济效益和社会效益｡通过对比不同治疗方案的成本-效果比,为医保政策制定提供科学依据｡
2.7中药药理作用机制探索
通过分析真实世界数据,可以挖掘出中药在临床应用中的潜在作用靶点,有助于揭示中药的复杂成分和作用机制,为中药药理作用研究提供证据｡例如,陈杨春华等以中国期刊全文数据库､万方数据知识服务平台为数据来源,筛选出中药外治口腔溃疡的相关词条并建立方剂数据库,涵盖108首方剂处方,经数据治理与统计分析得到高频药对吴茱萸-冰片,通过网络药理学研究得到吴茱萸30种､冰片4种潜在有效成分,确定174个交集作用靶点,其中与口腔溃疡炎症疾病的交点有40个,包括TNF､IL-6､IL-1β､PTGS2等7个核心靶点,通过作用于核心靶点来调控相关信号通路(包括AGE-RAGE､IL-17､TNF等),发挥抗炎作用来治疗口腔溃疡｡韩树等收集并提取了7170例缺血性中风病住院患者病历资料,应用临床表型网络构建症状群模块,结合中医理论确定优选模块及其核心症状群与中药,应用DAVID数据库进行KEGG富集分析,获得临床优选模块症状-中药共同通路,并借助网络生物学方法,获取中药靶点361个､症状群靶点40个､症状-中药核心靶点238个,分析了核心中药组合在分子水平上的作用靶点和通路,为后续临床转化与基础实验指明了研究方向｡
3.1现有研究方向存在局限
目前,真实世界数据在中药研究中的应用主要集中于中药上市后评价阶段和中医临床使用中辨证用药研究,而对于医疗机构中药制剂向新药的转化研究和中药上市前评价的应用较少,特别是中药新药上市前的临床研究｡由于生命健康的至高无上性,目前我国中药新药上市实行上市许可制度,在上市前注册审批中大多仍采用被称为临床试验证据黄金标准的随机对照试验,而基于真实世界数据的观察性研究方法(包括回顾性研究和前瞻性研究)在中药新药上市前注册审批中应用较少｡
3.2数据整合与标准化困难
中药研究需要整合多个来源的数据,包括患者､医疗机构､医保部门､药品监管部门､第三方数据库､企业数据库等｡由于这些数据分布散乱,缺乏统一的管理和共享平台,导致数据整合非常困难｡同时,不同数据来源之间的格式和质量存在差异,不同研究者对中医证候评估标准的不统一与对辨证标准的理解差异,进一步增加了整合难度｡例如,在中药临床研究方面,由于缺乏统一的数据记录标准､术语和规范,不同研究机构之间的数据难以比较和共享;中医临床记录中存在大量模糊的､不规范的､笼统的叙述性语言文本,这些非结构化､非标准化的数据处理起来难度较大｡随着多源异构数据的不断增加,如何有效整合和标准化这些数据将成为未来中药研究的重要挑战｡
3.3数据分析方法存在不足
真实世界数据形式多样,既有结构化数据,又有文本､图片､视频等非结构化和半结构化数据｡目前,针对中医诊断记录和中药处方研究等真实世界数据的分析方法和技术还相对有限,无法完全满足复杂数据分析的需求｡此外,由于中药的成分和组方较为复杂,中药作用机制和患者群体具有多样性,传统的数据分析方法可能无法准确揭示数据的内在规律和关联｡
3.4研究队伍相对薄弱
近年来,随着真实世界证据和真实世界数据相关指导原则的发布,越来越多的药品和医疗器械研究者开始关注和开展真实世界研究｡但有研究者通过文献检索和整理发现,中医药领域真实世界数据的使用和研究仍较少,国内中医药领域真实世界研究的人员梯队建设有待进一步加强｡
4.1技术创新推动中药研究深入发展
随着信息技术的不断革新,真实世界数据在中药研究中的应用将迎来更多可能｡新一代信息技术如互联网､人工智能､云计算等将与真实世界数据深度融合,为中药研究提供更加强大的技术支持｡人工智能算法在数据挖掘和模式识别方面的应用有助于从海量数据中挖掘出更多有价值的信息,有望解决中药研究中复杂数据的分析难题,揭示更多隐藏在数据中的规律和关联,研究者可通过建立特定数据库-构建算法模型-数据识别分析等过程,实现人工智能在真实世界数据分析中的应用｡例如,孟凯强等基于某病案系统中记录的病案数据,利用Python语言构建算法模型,对1373份病案数据实现识别､分析和可视化,从用药年龄､用药时间､诊断辨证和方药组合等不同层面解析了大黄及其炮制品的使用规律｡此外,云计算平台也将为大规模真实世界数据的存储和处理提供更加强大和灵活的解决方案｡
4.2政策法规环境逐步完善
随着真实世界数据在中药研究领域重要性的日益凸显,相关政策法规环境正逐步完善｡2021年6月国家药监局发布的《中国药品监管科学行动计划第二批重点项目》显示,“真实世界数据支持中药､罕见病治疗药物､创新和临床急需医疗器械评价方法研究”项目位列其中｡我国真实世界证据指导原则体系持续完善,国家药监局药审中心继发布真实世界证据和真实世界数据等相关指导原则后,于2022年4月发布《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则(试行)》,又于2023年2月发布《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则(试行)》和《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则(试行)》｡此外,随着国际合作的不断深入,国际标准和规范的对接与遵循也将成为未来发展的重要趋势｡
4.3跨学科合作与交流成为常态
真实世界数据在中药研究中的应用需要多学科的知识和技能支持｡未来,跨学科合作与交流将成为中药研究的常态,中医学､流行病学､药理学､分子生物学､统计学､计算机科学等多个学科将深度融合,共同推动真实世界数据在中药研究中的应用和发展｡同时,随着国际合作的不断加强,不同国家和地区的研究者也将更加紧密地合作与交流,共同推动中药真实世界数据研究的国际化进程｡
4.4数据驱动的中药研发模式创新
真实世界数据的应用将推动中药研发模式的创新｡传统的中药研发模式主要依赖于随机对照试验,而真实世界数据将为中药研发提供更加全面和精准的信息支持｡例如,研究者可通过分析某地区特定疾病就诊患者中药处方资料或名老中医临床经验数据,设定数据分析模型,提取出最常用的处方,并基于该处方开展一系列临床前研究,进而探讨这些药物组合及其活性成分的成药可能｡同时,多元的数据统计方法不断涌现,为中药研发提供更多的方法和渠道｡例如,在真实世界研究外部对照中采用的基于倾向性评分的频率学派方法和处理信息借用问题的贝叶斯学派方法,在上市后药品安全监测中使用的比值失衡分析法､处方时序对称分析法和似然比检验法等｡
真实世界数据在中药研究中具有广阔的应用前景和巨大的发展潜力｡通过挖掘和分析真实世界数据,可以为中药的疗效和安全性评价､临床应用､中药制剂与新药研发､药物经济学分析､药理作用机制探索等方面提供更加全面､真实的数据支持｡然而,目前真实世界数据在中药研究中的应用还存在一些挑战和限制,涉及研究方向､数据整合､分析方法､研究团队等方面｡
在中药研究领域科学有效地利用真实世界数据,关键在于构建符合中医药特色的评价体系,在中医药理论指导下,结合临床实践,充分利用人工智能等现代科技手段,制定合适的评价指标,包括疾病的转归､证候和症状的改变､个体可量化检测指标的变化､患者自身感觉的改善等方面,并采用适合中医药特点的评价方法,如目标试验模拟､观察性研究因果推断等,为临床实践和监管决策提供更为可靠的真实世界证据｡随着技术的不断创新和政策法规的逐步完善,真实世界数据将为中药研究提供更加全面､精准和有力的支持｡同时,跨学科合作与交流以及数据驱动的中药研发模式创新将成为未来发展的重要趋势和方向｡
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