基于人用经验的中药复方制剂新药药学研究
基于人用经验的中药复方制剂新药药学研究
李灿,刘乐环,陈霞,曲建博通信作者
(国家药品监督管理局药品审评中心)
中医临床实践经验是研发中药复方制剂新药的重要源泉，在中医药理论指导下,逐步总结适用人群、疗效特点、用药剂量和临床获益，形成相对固定处方，以此为基础研发的中药复方制剂新药，是对中医临床实践经验的传承与发展。早期的中药复方制剂新药研发，多参照化药研发模式，一般先开展药学研究、非临床安全性研究，继而开展临床试验，以获得安全性、有效性数据，支持研发药品上市。而中医药理论、人用经验和临床试验相结合(简称“三结合”)的中药注册审评证据体系是尊重中医药特点的一种研发模式，其所构建的中药复方制剂新药研发路径更契合中药特点，贴近中医临床实际用药。中药复方制剂新药不仅包括中医临床经验方、医疗机构制剂、古代经典名方化裁，还包括基于最新研究的科研组方等，其研发具有多路径的特点。本研究基于中医药传统和特色、“三结合”、质量源于设计等方面，从相关法规、中药复方制剂新药研发药学一般考虑、中药复方制剂新药研发药学关注点等，对中药复方制剂新药药学研究的基本逻辑及相关技术要求进行探讨，以期为人用经验向中药复方制剂新药转化提供参考。
2019年，《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中首次提出加快构建“三结合”中药注册审评证据体系，随后国家药品监督管理局出台多项文件，要求进一步重视人用经验对中药安全性、有效性的支持作用，注重体现中医药原创思维及整体观，按照中药特点、研发规律和临床用药实际，构建“三结合”中药注册审评证据体系，加强对人用经验的收集和整理，并进一步规范申报资料要求，鼓励中医临床经验方、医疗机构中药制剂、古代经典名方化裁等向中药新药转化。为促进人用经验向中药复方制剂新药转化，2023年，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《基于人用经验的中药复方制剂新药药学研究技术指导原则(试行)》等指导原则，根据中药特点和研发规律，明确中药复方制剂新药药学研究基本要求。
近年来，关于人用经验向中药复方制剂新药转化的研究多集中在临床方面，包括中药新药真实世界研究、中药新药临床研究路径及制定临床研究计划、人用经验规范收集整理的探索实践，形成了中药人用经验研究专家共识，探索将人用经验用于传统中药制剂备案，上述研究丰富了人用经验及“三结合”研究的内涵。随着基于人用经验研发中药复方制剂新药实践经验的积累，其药学研究内容也逐渐得到重视，但依然存在一些问题：如申报资料仅提到人用经验，并未提供相关药学资料；提供的人用经验所用相关药学资料不完整，缺乏处方、辅料、工艺、剂型、用法等药学关键信息；人用经验积累过程中分为不同阶段，未明确研究期间是否发生药学变化；研究期间存在对药用物质基础影响较大的变化(如提取溶剂的种类)；对药物溶出释放影响较大的辅料改变；过于尊重传统而忽视了工艺的持续改进等。基于此，本研究结合相关工作经验，就中药复方制剂新药研发药学一般考虑如下。
2.1推动人用药经验向中药复方制剂新药转化
中药复方制剂新药一般来源于人用经验，人用经验包含了中药处方/制剂在临床用药过程中积累的对其适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益的认知和总结。若以人用经验研发中药复方制剂新药，药学方面应基于中医临床实践明确人用经验所用药物的药学关键信息，且关键信息应可溯源。中药复方制剂新药的药学关键信息及制剂质量应与人用经验所用药物基本一致，应进行质量对比研究，若制备工艺、辅料等发生改变，应进行评估，并提供支持相关改变的研究评估资料。中药3.2类其他来源于古代经典名方的中药复方制剂无需开展临床试验，除开展相应的药学研究和非临床安全性研究外，还应对中药复方人用经验进行系统总结。药学方面应加强古代经典名方关键信息考证研究，保证申报制剂的相关信息与临床实践所用药物一致，加强全过程质量控制，保障申报制剂质量均一稳定。
2.2规范临床试验用药品的制备研究
中药创新药、改良型新药上市前一般应开展临床试验。中药新药临床试验用药品的制备和质量控制等研究是开展中药新药临床试验和评价的基础，关系到临床试验的质量，影响试验药物安全性、有效性评价的客观性与准确性。临床试验用药品的制备应符合《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录、《药物临床试验质量管理规范》等相关质量管理规范要求。临床试验用药品的质量应均一、稳定、可控。同一临床试验阶段的不同批次及多个中心之间所用试验药物的质量应基本一致。应进行药材/饮片、中间体、制剂全过程控制，以保证其质量。中药新药临床试验用药品应能满足相应临床试验目的和要求，如剂量探索时对药品规格的要求，临床试验的盲法要求等｡
2.3按照药品研发规律推进相关药学研究
中药新药，尤其是创新药，研发周期长、研究内容多、中药成分复杂、质控难度较大，需要充分认识新药研发的渐进性，并在整体、系统设计的基础上，逐步推进药学研究方案实施。临床试验前的药学研究旨在为临床试验提供质量相对稳定的样品，应重点关注临床试验用样品的安全性，保障受试者用药安全；Ⅲ期临床试验前的药学研究旨在按确定的工艺在规模化生产条件下生产出质量稳定的样品，在保证药用物质量质传递的基础上逐步优化产品；申请上市许可时，应以拟上市药品与确证性临床试验用样品质量一致为目标，完成商业规模生产工艺验证；药品上市后，应结合生产实际和临床使用情况持续完善符合中药特点的全过程质量控制体系，不断提高药品质量可控性。
3.1药学关键信息研究
作为注册审评证据的人用经验所用药物的药学研究内容，包括但不限于药材/饮片、制备工艺、质量研究及质量标准研究(如有)、稳定性研究(如有)等。人用经验的积累可能会经历较长时间，中医临床遣方用药也可能随证加减，但作为注册审评证据的中医临床实践，应在固定处方基础上明确人用经验药学关键信息基础上开展，作为注册审评证据的人用经验药学关键信息，一般包括处方药味(如药材基原､药用部位､炮制等)及其用量、辅料、制备工艺、剂型、用法、日用饮片量等，但不同品种的药学关键信息可能有所差异。中药材来源于自然界的植物、动物和矿物，需要结合品种特点适当选取质量控制关键信息。如文献提到女贞子含苯乙烯苷类成分在7月含量几乎为零，9月后含量迅速增加，12月达到高峰，因此女贞子自古有冬至采收为佳说法，《中华人民共和国药典》(简称“《中国药典》”)(2020年版)一部女贞子标准来源项下明确其为冬季果实成熟时采收；古方二至丸也因女贞子的这一特性而得名，对于女贞子而言，采收期是控制其质量的关键因素。另外，部分制剂可能不添加辅料，如汤剂、散剂，对于不含辅料的制剂而言，辅料就不再是其药学关键信息｡
3.2处方药味研究
基原､药用部位、炮制构成了人用经验所用药物质量源头控制的三大要素。申请注册的中药复方制剂新药的处方药味(包括药材基原､药用部位､炮制等)及其用量应与人用经验所用药物一致，并明确药材产地、药材及饮片的质量控制要求等，以保证药材、饮片质量相关信息可追溯。临床试验药物应根据前期研究情况明确试验药物所用药材的基原及药用部位、饮片炮制及质量要求等。如柴胡，在我国柴胡属植物有42种，17个变种，但《中国药典》(2020年版)一部仅收载了其中的2种，其中含1种毒性较大的大叶柴胡，因此多来源柴胡的基原就是控制其安全性的关键因素。又如麻黄和麻黄根，同是来源于麻黄科植物草麻黄、中麻黄或木贼麻黄，麻黄的药用部位是草质茎，用于发汗散寒，麻黄根的药用部位是根和根茎，用于固表止汗，二者同根而生，却因药用部位不同而一散一敛。再如生地、熟地同是来源于玄参科植物地黄，但生地善于清热凉血，熟地长于滋阴补血，两者同宗同源，却因炮制不同而生熟异治｡
3.3制备工艺研究
应明确人用经验所用药物的工艺路线及关键工艺参数。中药复方制剂新药的工艺路线应与人用经验所用药物一致。如工艺参数、辅料种类及其用量等发生改变，应进行研究和评估，一般不应引起药用物质基础和吸收利用的明显改变，相关研究可参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则(试行)》。基于人用经验的临床经验方的制备工艺应是能够反映中医临床实践的传统工艺，关于传统工艺，可参照《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2018年第19号）相关要求。临床试验药物应根据前期研究情况明确制剂的工艺路线及关键工艺参数，逐步完成工艺放大、工艺验证等研究。传统工艺是中药复方制剂新药安全性和有效性的基本保障，在人用经验向中药新药转化过程中，对保障药用物质基础及量质传递起到了关键的作用。中药复方制剂新药研究过程中应避免为追求创新或减少服用量而盲目改变工艺路线，盲目富集某种化学成分，从而避免导致不可预期的不良反应。另外，中药复方制剂在临床实践中以水提为主，提取量较大，在尚未充分认识其有效成分的前提下，盲目纯化，如反复醇沉、采用大孔树脂吸附等，可能导致将“有效的方药”制成“无效的制剂”｡
3.4剂型研究
剂型的改变通常会对药物的吸收、利用产生较大影响，研究者应根据新剂型的具体情形开展相应的药学研究，必要时开展非临床有效性、安全性研究和临床试验。申请注册的中药复方制剂新药的剂型应与人用经验所用药物一致，如发生改变，则应研究、评估对药物有效性、安全性的影响。因中药临床多用汤剂，一般情况下临床使用汤剂、合剂在申请注册的中药复方制剂新药时，可以考虑研究制成颗粒剂。对于儿童用药，更需要考虑剂型的适应性，考虑是否符合不同年龄段儿童生长发育特征和用药习惯，另外还包括药品规格、给药装置等。目前儿童常用剂型为颗粒剂、糖浆剂和片剂等，也需要考虑分剂量的准确性，口感是否能被儿童所接受等因素｡
3.5质量控制及标准研究
人用经验所用药物或临床试验用药物的质量应满足临床用药或临床试验需求，保证质量可控，从药材、饮片、中间体､制剂等全过程对中药复方制剂新药进行质量控制研究。药品标准不影响人用经验所用药物的物质基础或溶出释放，但是需要考虑药品标准对于人用经验所用药物或临床试验用药物工艺参数、生产规模、辅料种类及其用量等所发生变化的可评价性，若药品标准对于药品质量的可控性低，不能较好地反映药品质量，仅依据药品标准进行变化前后的对比研究，难以评价相关变化对药品质量影响的情况，应开展药品质量研究及药品标准研究工作，提高药品标准的质量可控性后再进行质量对比研究，客观评估相关变化对产品质量的影响。其中，处方中含有毒性药味的制剂应关注相关药味的变化对药品安全性的影响，尤其是以下几种情况：处方中含有大毒或剧毒药味的制剂；含有现代研究中发现严重毒性药味的制剂；儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂处方中含有毒性药味；功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂处方中含有孕妇禁用或慎用的药味情形等｡
3.6稳定性研究
中药复方制剂新药申请注册时，应根据稳定性研究结果拟定有效期、贮藏条件、直接接触药品的包装材料和容器。考虑到人用经验研究过程中可能已有部分稳定性研究数据，若中药复方制剂新药与人用经验所用药物处方药味及其用量、制备工艺及关键工艺参数、辅料种类及用量、剂型、规格、直接接触药品的包装材料和容器等一致，人用经验所用药物的稳定性研究数据可以作为申请注册的中药复方制剂新药有效期的支持性数据。按中药新药申请上市的相关要求，一般应提供3批符合大生产要求样品的6个月加速试验和18个月及以上的长期试验研究数据，以确定申报注册药品的实际有效期。对于一些日常生产规模较大的医疗机构的中药制剂，其稳定性在符合一定要求的前提下，可为拟定上市产品有效期提供参考。
3.7桥接研究
在中药复方制剂新药与人用经验所用药物的处方药味（包括药材基原、药用部位、炮制等）及其用量、工艺路线、给药途径、日用饮片量一致的前提下，若工艺参数、生产规模、辅料等发生改变，应根据具体情况进行桥接研究评估，可采用合适的指标（如干膏率、浸出物/总固体、指标成分的含量、特征/指纹图谱等）进行对比分析，并提供支持相关改变的桥接研究资料｡
4.1尊重中医药传统和特色
基于人用经验研发中药复方制剂新药，是一种源于临床-证于实验-回归临床的研究过程，中医临床诊疗疾病重视辨证论治，处方随症加减，但人用经验形成的过程，即是中医师根据疾病发生发展的规律，不同时期的不同特点，对患者个体用药经验的长期积累，逐渐总结归纳，最终形成相对固定的方剂、较为明确的临床定位和可预期的治疗效果，这与中药复方制剂新药的研发思路相契合。人用经验积累过程中，建议关注所用药物的基原、药用部位、炮制等信息，建议重视传统工艺，重视剂型的改变对药物吸收、利用的影响，在充分研究评估的基础上实施必要、科学、合理的优化，推动研发产品质量持续改进，促进中药新药的高质量发展。
4.2厘清变化边界用对用好桥接研究
桥接研究的提出，为促进人用经验所用药物向中药复方制剂新药转化提供了方法，构建了路径，其评价指标的设定，突出了中药新药质量整体评价的理念。基于人用经验开发中药复方制剂新药并不是低水平重复，厘清“变”与“不变”的边界，才能师古不泥古，创新不迷宗。相关改变一般不应引起药用物质基础或吸收利用的明显改变：如有引起有效性、安全性发生明显变化的生产工艺或辅料变化，应进行安全性、有效性全面评价；如水提取工艺改为乙醇提取工艺，外用制剂中增加或删除对制剂吸收、利用有明显影响的辅料等｡
4.3推动医疗机构中药制剂向中药新药转化
医疗机构中药制剂是名老中医学术经验传承的重要载体，蕴藏着丰富的人用经验，是研究开发中药新药的重要来源，但近年来，医疗机构中药制剂向中药新药转化的比例较低，药学方面的原因主要有工艺路线不适合商业规模生产等。目前我国医疗机构中药制剂有注册和备案2种管理模式，注册途径的医疗机构中药制剂可能存在非传统工艺，考虑到医疗机构中药制剂多来源于本医疗机构医生临床经验，又多在本医疗机构内使用，其安全性和有效性相对有保障，对医疗机构中药制剂向中药新药转化设计了更宽松的路径。在一定的前提条件下，医疗机构中药制剂的稳定性研究数据可以作为申请注册的中药复方制剂新药有效期的支持性数据，加快相关研发进度｡
4.4贯彻全过程的质量与安全控制理念
基于人用经验研发中药复方制剂新药，是一种质量设计、质量赋予、质量完善的过程。基于人用经验所用药物，明确药学关键信息，以药材、饮片质量控制来加强制剂源头质量控制，从中间体、制剂加强生产过程质量控制，重视中药复方制剂质量评价的整体观，加强中药质量标志物的研究，引入生物效应检测、一测多评等新技术、新方法，加强中药复方制剂质量控制。从药材、饮片、中间体及制剂全过程进行质量研究与分析，对赋予与影响中药复方制剂质量的影响因素进行设计与控制，是符合中药特点的一种研发模式，从古至今一以贯之。传统的中药复方制剂，从临床医师对患者辨证施治到处方的优化配伍，从“取其地，采其时”的道地药材选取到“炮制虽繁，必不敢省人力；品味虽贵，必不敢减物力”的精心修制，都反映了传统中药复方制剂源头控制和过程控制的质量控制理念。现代研究中，随着对中药复方制剂质量认知的深入，更是构建了从药材/饮片源头控制入手，严格控制每个生产环节，实现制剂的全过程控制；加强中药复方制剂新药质量形成过程中关键影响因素的研究设计，方能打牢对中药复方制剂质量控制的基础；从重视不同阶段研究的相关性入手，确保药用物质量质传递，以传递药品的安全性和有效性｡
中药复方制剂新药是人用经验研究的重要体现。基于人用经验的中药复方制剂新药的研究过程，即是传承创新的过程，传承的是以人用经验所用药物为载体的中医临床用药经验，创新的是以现代科学技术、现代评价手段促进中药复方制剂新药研发。“三结合”虽然是中药复方制剂新药较为重要的一条研发路径，但并不是其唯一的研发路径，期望能共同研究推动人用经验向中药复方制剂新药转化，满足人民群众用药需求，保障公众用药安全有效。
