中药改良型新药的四条路径

中药二次开发是在传承传统中药临床价值的基础上，对已上市成熟中药开展的创新性再研究工作。其核心是通过优化给药途径、改进剂型、升级生产工艺与辅料，或拓展新的功能主治等定向改良，最终实现临床疗效提升、用药安全性增强、不良反应降低、患者依从性改善的目标，是推动中药产业高质量发展的重要路径。

中药改良型新药是中药二次开发的核心成果形式，指在已上市中药基础上，针对原品种临床应用中存在的问题或新发现的治疗潜力，遵循“科学、合理、必要”原则开展的改良升级产品。所有改良均需以临床价值为导向，最终实现“让药更有效、更安全、更好用”的核心目标，同时需符合《中药改良型新药研究技术指导原则（试行）》中关于药学、药理毒理及临床研究的相关技术要求。

已上市中药的安全性和有效性已经过长期临床应用的基本验证，在此基础上开展定向改良，天然能够规避很多“从零到一”原始创新所伴随的研发不确定性。这也使得中药改良型新药成为当前中药企业探索“低风险创新”路径的最重要发力方向。

2019年，中共中央、国务院发文明确鼓励"运用新技术、新工艺、新剂型改进已上市中药品种"。

2020年，新版《药品注册管理办法》历史性地将中药分为创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药四大类别。同年9月，《中药注册分类及申报资料要求》进一步把改良型新药细分为四种情形：

2024年5月，国家药监局药审中心（CDE）发布了期盼已久的《中药改良型新药研究技术指导原则（试行）》，这份文件相当于给改良型新药的研发画出了详细的"施工蓝图"，让整个研发流程有规可循、有章可依。

研发核心技术要求

不同类别中药改良型新药所需开展的研究路径侧重点及具体内容有所不同，具体需结合改良目的、工艺变化状况以及既往研究基础等进行评估。

非临床试验要求：

• 2.1类（改变给药途径）

  因改变给药途径而可能伴随工艺变化，从而导致物质基础或吸收部位的变化，通常需要开展药效试验和毒理试验。

• 2.2类（改变剂型）

  应结合临床治疗需求、药物理化性质和生物学特性，说明改变剂型的合理性和必要性。基于有效性的剂型改良，需要进行药效学对比研究、非临床安全性研究，提供相应的毒理学试验资料；基于安全性的改良则需分析被改良中药的安全性信息。如果物质基础发生改变，或者未开展毒理且存在安全性担忧，需进行药学对比研究和非临床安全性对比研究；基于依从性的改良，若改良前后的物质基础及吸收利用差异无统计学意义，且临床价值有充分依据，则可不进行非临床试验。

• 2.3类（增加功能主治）

  通常需要提供非临床有效性研究资料；如果中医理论和人用经验支持充分，则可免于提供。若在上市前已进行相关非临床安全性研究，并能支持延长周期或增加剂量，则无需进行新的非临床安全性研究。若申请人未持有已上市中药，申请2.3类时应同时提交同名同方药的注册申请。

• 2.4类（改变工艺或辅料）

  应以提升有效性或安全性为目标，开展药学、药理毒理试验。

临床试验要求：

• 2.1类（改变给药途径）

  由于更改给药途径可能伴随工艺变化，进而影响物质基础或吸收部位变化，通常需要进行临床试验。

• 2.2类（改变剂型）

  基于有效性的剂型改良，至少应进行Ⅲ期临床试验，并采用优效性设计来证明改良后有效性的提升；基于安全性的改良，视情况至少进行Ⅲ期临床试验；基于依从性的改良，若剂型改变后药用物质基础和药物吸收利用无显著变化，且临床价值有充分依据，则可免于临床试验；否则，需与药审中心沟通，以确定研发策略。

• 2.3类（增加功能主治）

  增加功能主治的改良具有充分的中医理论支持，并且有丰富的人用经验，则可直接进行Ⅲ期临床试验。若申请人未持有已上市中药，申请2.3类时应同时提交同名同方药的注册申请。

• 2.4类（改变工艺或辅料）

  当生产工艺或辅料的改变显著影响药用物质基础或药物吸收利用时，需进行临床试验。具体内容见表1，表2。

   

   

改良型新药的核心在于两个字："改"是手段，"良"是目的。"改"体现在剂型、给药途径、适应症、工艺等方面的创新；"良"则必须体现为有效性、安全性或依从性的切实提升。下面我们结合实际案例逐一拆解。

🔹 路径一：增加功能主治

这是目前受理量和获批量最多的改良类型。它不是简单地在说明书上多写两行字，而是用科学证据证明一款老药在新疾病领域同样有效。

操作思路主要有三种：

第一种，拓展新的疾病适应症。 最经典的案例是黄葵胶囊——原本获批用于"慢性肾炎湿热证"。临床实践中，医生观察到它对糖尿病肾脏病患者的蛋白尿也有改善作用。这一发现后来通过多中心随机对照试验得到了严格验证，为新增"糖尿病肾脏病"适应症提供了坚实依据。

第二种，增加西医病名适应症。 比如散风通窍滴丸申请新增"季节性变应性鼻炎"的适应症。这在DRG支付改革的大背景下意义重大——只有拥有现代医学的疾病编码，中药品种才能顺畅地进入医院采购和医保支付体系。

第三种，精准限定用药人群。 比如蓝芩口服液申请专门用于"小儿急性咽炎"。在中成药临床定位普遍偏宽泛的现状下，精准聚焦人群是提高疗效评价清晰度的根本途径。

值得一提的是，《中药品种保护条例（修订草案征求意见稿）》已明确规定：首家新增功能主治的中成药可获得一级保护，享有10年市场独占期。 这对"老药新用"是极其有力的政策激励。

🔹 路径二：改变剂型

剂型改良是最直观的改良方向，直接改变患者的用药体验。

提高有效性： 清喉咽颗粒的有效利用率较低，企业将其改良为含片，药物通过口腔咽喉黏膜直接吸收，避免了肝脏首过效应，局部药物浓度显著提升——"对症下药"变成了"对位给药"。

改善安全性： 传统丹参片口服吸收慢、成分稳定性差。天士力将其改良为复方丹参滴丸，迅速溶解吸收、起效更快，同时通过优化工艺提升了成分纯度，小剂量精准给药也降低了不良反应风险——这可能是中药改良型新药最广为人知的成功案例之一。

提升依从性： 这一维度在儿童用药领域尤为突出。小儿复方鸡内金散原本气味腥臭、苦味显著、砂粒感明显，改良为口腔速溶散后，腥臭气降低70%，苦味降低67%，10秒内快速溶化，实现了"无水服药"——大幅降低了家长给孩子喂药的难度。

🔹 路径三：改变给药途径

肾康注射液用于治疗慢性肾功能衰竭，但肾衰病程漫长，长期频繁注射既不方便也增加安全隐患。企业将其改良为肾康栓，在病情稳定期采用注射液与栓剂交替的序贯疗法，兼顾了疗效与患者的长期用药体验。

银黄口服液被改良为银黄吸入溶液，从口服变为雾化吸入。药物直接在口咽、气管、肺部富集，起效更快、肝脏首过效应更小、全身血药浓度更低，毒副作用也随之降低。

🔹 路径四：改变工艺或辅料

这类改良相对小众，但往往直击安全痛点。一个典型的教训是痔血胶囊：传统处方本应水煎煮，但现代生产中改用了85%乙醇回流提取，上市后频频发生肝损伤不良反应。后续研究证实，将全方由醇提改回水提后，肝毒性风险显著消除。

这个案例深刻说明：工艺的合理性直接关系到药品安全性，而通过工艺改良消除已知安全性风险，本身就是极有价值的创新。

结合政策走向和产业实践，以下几个方向值得重点关注：

1. 儿童用药改良将持续是"刚需赛道"。 儿童专用中药剂型严重缺乏，而儿童对口感、给药方式的敏感度远高于成人。口溶膜、速溶散、滴丸等新剂型在该领域的应用空间巨大。

2. "老药新用"+循证验证的模式。 在DRG支付改革和国家医保谈判的双重压力下，中成药获取现代医学适应症编码的紧迫性前所未有。通过高质量RCT为经典品种"正名"，将成为越来越多企业的战略选择。

3. 人用经验的科学化整理。 "三结合"审评证据体系的落地意味着，基于临床实践发现的"老药新潜力"不再只是故事，而可以通过规范化路径转化为注册证据。企业越早启动人用经验的系统整理，越能抢占申报先机。

4. 工艺改良。 目前2.4类申报量极少，但随着药品安全监管持续收紧、上市后再评价要求日益严格，那些存在工艺缺陷或安全性隐忧的老品种，恰恰是工艺改良的潜在标的。

中药改良型新药的本质，是在尊重经典的基础上用现代科学语言重新讲述老药的价值。它不是对传统的否定，而是对传统的升级。

在政策明确、路径清晰、案例涌现的当下，这条赛道的窗口期已经打开。对于中药企业而言，关键不是要不要做，而是选哪个品种、用什么策略、如何构建从临床发现到注册获批的完整证据链。

免责声明：内容来源于陈琳、郭敬、刘斌等《中药改良型新药研发模式解析与实施策略》，发表于《中国中医基础医学杂志》2025年第31卷第8期，转载内容旨在分享，如涉及作品内容、版权和其他问题，请联系我们删除。文章内容为作者个人观点,并不代表本公众号赞同或支持其观点。本公众号拥有对此声明的最终解释权。