连载发布 | FDA：知情同意三方指南（IRB、研究者及申办者）概述（I）

本指南旨在帮助伦理审查委员会 （IRB）、临床研究者和申办者遵守 FDA 的临床试验知情同意规定。该指南取代了FDA于1998年发布的《知情同意指南》，该指南的征求意见稿于2014年7月发布，历时九年终于定稿发布。本文首先介绍FDA对知情同意的监管要求的一般指南，并讨论IRB，临床研究者，申办者和FDA与知情同意相关的角色，然后是一系列常见问题。

知情同意过程和同意书必须符合21 CFR 50.20的一般要求，并且必须包括21 CFR 50.25(a)要求的知情同意的基本要素（当使用时，简短的书面同意文件说明已经以口头方式呈现了21 CFR 50.25所要求的知情同意要素；有关更多详细信息，请参见第III.E.4.b“简短表格”部分）。如果适用于临床研究，还必须涉及21 CFR 50.25(b)的其他知情同意要素中的一个或多个。对于根据42 U.S.C. 282(j)(1)(A)定义的“适用临床试验”，自2012年3月7日起启动，根据21 CFR 50.25(c)的规定，还需要包括知情同意的附加要素（即包含有关ClinicalTrials.gov的指定声明）。下面是21 CFR 50.20和21 CFR 50.25的文本，后面是对每一条规定的讨论。

21 CFR 50.20:

• 除非在50.23和50.24中另有规定，否则研究人员不得将人类作为受试者参与这些法规所涵盖的研究，除非研究人员已经获得受试者或受试者的法定代表的合法有效的知情同意。

• 研究人员只能在提供给潜在受试者或代表足够的机会来考虑是否参与，并最大程度地减少胁迫或不当影响的情况下，才可寻求此类同意。

• 提供给受试者或代表的信息应以受试者或代表能充分理解的语言提供。

• 无论是口头还是书面的知情同意，都不得包含任何能使受试者或代表放弃、或看起来放弃受试者的任何法律权利，抑或使研究人员、申办者、机构或其代理人免责于过失的免责条款。

除非在21 CFR 50.23（涉及某些危及生命的情况、军事行动或公共卫生紧急情况）和21 CFR 50.24（涉及紧急研究16）所描述的有限情况下，参与FDA管辖的临床研究需要知情同意（参见21 CFR 50.20）。我们注意到，为了实施21世纪医疗法案（Cures Act）第3024条对联邦食品、药品和化妆品法案（FD&C）所做的法定修改，FDA发布了一项拟议规则，如果最终确定，将允许负责审查、批准和持续审查临床研究的伦理委员会批准一项知情同意程序，该程序可以放弃或修改某些知情同意要素，或者放弃在某些最低风险临床研究中获取知情同意的要求。此外，FDA发布了指导方针，解释称在该机构颁布实施Cures Act对FD&C法案的修正的规定之前，FDA不打算反对伦理委员会批准不包括或修改了21 CFR 50.25中规定的某些或全部知情同意要素的同意程序，或者在指导方针所描述的情况下，放弃获取某些最低风险临床研究的知情同意要求。FDA的知情同意规定中没有限制医生根据适用的联邦、州或地方法律提供紧急医疗护理的权力（21 CFR 50.25(e)）。

根据21 CFR 50.20，应仔细考虑寻求知情同意的条件以及受试者与获得同意的人之间的关系，以最大程度地减少胁迫或不当影响的可能性。根据贝尔蒙报告（Belmont Report）的说法，“胁迫是指一个人故意向另一个人提出明显的伤害威胁，以获取从属者的顺从。而不当影响则是通过提供过度、不合理、不适当或不正当的奖励或其他诱惑来获取从属者的顺从。”

例如，如果雇主希望将员工纳入由雇主赞助或进行的临床研究中，知情同意过程应包含保障措施，以确保参与是自愿的，并尽量减少主管、同事或其他人对其产生不适当影响或胁迫的可能性。同样，由于潜在的利益冲突和医患关系的性质，当研究者也是潜在受试者的医生时，例如，研究者应确保潜在受试者理解参与临床研究是完全自愿的，并且即便决定不参加，也不会对他们的医疗护理产生任何不利影响，这个过程必须符合21 CFR 50.25(a)(8)的规定。同意过程和表格应强调个人的参与是真正且完全自愿的。

请注意，胁迫和不当影响可能是情境性的，并且可能影响任何人群，而不仅仅是那些被视为容易受到胁迫或不当影响的受试者群体。例如，涉及在计划的手术过程中收集额外组织样本的临床研究中，等到潜在受试者进入术前区域才获得知情同意通常无法最大程度地减少其受到不当影响的可能性。面对这种情况，可以通过在术前访问中首先与潜在受试者讨论该研究的内容，作为知情同意过程的一部分，来解决潜在的不当影响。可以告诉潜在受试者他们将在手术前再次审查研究的合规性，并且，只有在解决所有问题后才会要求他们签署知情同意书，以确认他们真的愿意参与研究。

此外，声称试验用药品及器械是绝对安全或有效的陈述是被明令禁止的（21 CFR 312.7(a) 和 21 CFR 812.7(d)）。同样，那些刻意夸大可能的益处的陈述可能通过让潜在受试者错误地认为该研究产品一定对他们有益，从而影响他们的判断，让他们最终选择同意参与该试验，而他们本来可能不会选择参与。例如，将临床研究称为“治疗性试验”的措辞可能导致潜在受试者误解该试验将直接对他们的疾病或状况产生益处。

此外，我们通常建议在知情同意过程中不包括诸如“FDA已经允许该临床研究继续进行”或“FDA已经批准了该项临床研究”等陈述，因为这些陈述可能使受试者认为该研究得到了FDA的认可。此外，对于特定的临床研究，这些陈述可能不准确（参见，例如，21 CFR 312.40(b)和21 CFR 812.2(b)）。

据FDA的“伦理审查委员会和临床研究者的付款和报销指南”，FDA认为对合理的往返临床试验地点的交通费用（例如机票、汽油、过路费）以及相关费用（如停车和住宿）进行报销不会引发与胁迫或不当影响有关的问题。其他费用的报销可能会根据具体情况由伦理审查委员会（IRB）进行逐案审查，IRB应考虑所提议的报酬是否可能构成不当影响。参与研究的报酬应当公正合理。这个问题也在第III.B.3节“福利”下进行了讨论。

最后，正如FDA在“伦理审查委员会和临床研究者的付款和报销指南”中所讨论的，向研究对象支付报酬以换取他们的参与是一种常见且通常可接受的做法。FDA认识到，对参与临床研究的研究对象进行支付，在某些情况下可能引发难题，这些问题应由IRB解决，而FDA的规定并没有具体涉及此类支付。例如，IRB应当考虑研究对象应该获得多少报酬，以及报酬应该是针对什么（例如他们的时间、不便、不适或其他考虑因素）。然而，FDA不认为向研究对象支付报酬是一种可以用来正当化风险的方式，IRB在评估风险与预期益处是否相对合理时，应遵守21 CFR 56.111(a)(2)的规定。IRB应当审查报酬的金额、拟议的发放方式和时间，以确保其没有胁迫性和不当影响（21 CFR 50.20）。总的原则是，FDA不认为真实且合理的报酬支付会引发胁迫问题；然而，以支付报酬的名义提出明显的伤害威胁（例如承诺的报酬被扣留的威胁）仍然是胁迫行为。

针对潜在受试者提供的信息，包括在讨论知情同意期间口头提供的信息和同意书中的书面信息，必须使用潜在受试者或法定代理人（LAR）能够理解的语言（21 CFR 50.20）。“可理解”意味着向潜在受试者呈现的信息必须使用潜在受试者能够理解的语言和水平（包括科学和医学术语的解释）。

同意过程中不得包括任何推托责任的语言。通过这种语言，可能使受试者或法定代理人被要求或看起来像被要求放弃其任何法律权利、或者免除或看起来像是免除研究者、申办者、机构或其代理人的过失责任，而这一切都是被严格禁止的（21 CFR 50.20）。FDA认为推托责任的语言是指：具有使个人或实体免于医疗事故、过失、责备、过错或罪责的一般效果的语言。以下是违反21 CFR 50.20规定的推托责任的语言示例，因此它们都不能出现在同意书中：

• 我放弃任何赔偿的可能性，包括因参与此研究而可能导致的伤害的诉讼权利。

• 如果您因参与此研究而受伤，无论是机构还是研究者都不会承担治疗此类伤害的财务责任或法律责任。

下面是不被认为是解脱责任的语言示例（参见第III.B.6节“在发生伤害时的补偿和医疗治疗”）：

• 您参与此研究并不会要求您放弃您的任何法律权利，如果您因参与研究而受伤，您可以选择采取法律行动。

• 如果您因参与此研究而受伤，医疗费用将由您或您的健康保险公司承担。然而，签署此表格并不会阻止您对可能受到的伤害采取任何法律行动。