连载发布 | FDA：知情同意三方指南（IRB、研究者及申办者）概述（II）

本指南旨在帮助伦理审查委员会 （IRB）、临床研究者和申办者遵守 FDA 的临床试验知情同意规定。该指南取代了FDA于1998年发布的《知情同意指南》，该指南的征求意见稿于2014年7月发布，历时九年终于定稿发布。本文首先介绍FDA对知情同意的监管要求的一般指南，并讨论IRB，临床研究者，申办者和FDA与知情同意相关的角色，然后是一系列常见问题。

正如本节所讨论的，FDA法规确定了需要向受试者提供知情同意的八个基本要素（21 CFR 50.25(a)）。下面对每个要素进行了讨论。正如在第III.E.4.b “简化形式”中所讨论的，当使用简化形式的书面同意文件时，文件必须声明21 CFR 50.25所要求的知情同意要素已经口头向受试者或受试者的法定代理人提供（21 CFR 50.27(b)(2)）。

(a) 知情同意的基本要素。在寻求知情同意时，应向每个受试者提供以下信息：

一项有关该研究所涉及内容的声明，解释研究目的和需要受试者参与的预期持续时间，描述研究流程，并注明其将涉及的任何实验性质的环节。（21 CFR 50.25(a)(1)）

明确说明临床研究的重要性，以使潜在受试者意识到，尽管可能涉及到一些初步数据（基础研究、动物实验、试点研究、文献），但受试者参与该项目的主要目的是为研究做出贡献（例如，评估试验产品的安全性和有效性，或评估已批准药物的不同剂量或给药途径），而不是为了他们自己的疾病治疗。

FDA建议，在与潜在受试者讨论知情同意的关键要求时，应首先讨论：如果不参与研究，患者可能会接受的疗程，然后再向潜在受试者提供有关研究的信息。这种顺序使潜在受试者能够理解这项研究与他们可能接受的护理有何不同。临床研究的描述应明确指出方案所需的检验或流程，这些检验或流程只在该项目中有效，而不会成为他们常规疗程的一部分；例如，为了进行药代动力学研究而采集血样。请注意，所有试验性的流程必须被明确标识（21 CFR 50.25(a)(1)）。必须向潜在受试者解释所有与研究相关的流程（例如，方案驱动的剂量与个体化剂量、随机分配治疗、受试者和研究者的盲法，以及如果研究是安慰剂对照的情况下接受安慰剂）（21 CFR 50.25(a)(1)）。在某些情况下，被视为常规临床护理的内容将不会在受试者身上进行；在适用的情况下，这应作为知情同意过程的一部分进行讨论。

临床研究的说明内容中必须包括试验品（例如，研究中的研究产品）以及在研究中使用的对照品（21 CFR 50.25(a)(1)）。说明内容中应包括有关试验品和对照品的相关信息。例如，应指明该试验品是否获得了上市批准，并描述其获得批准的用途。描述还应提供有关研究中使用的任何对照品的相关信息：例如，该对照品是否获得FDA批准以进行市场销售，是否被视为医学上公认的标准医疗用品，或者是否为安慰剂（包括对安慰剂的解释）。提供有关试验品和对照品的信息应包括关于每种产品的潜在益处和风险，以及可靠性（如果有这些信息的话）。对于涉及将研究产品与一个或多个标准医疗用品进行比较的临床研究，可以在同意书中描述标准医疗用品的最常见风险和益处，并根据需要在讨论中提供与特定受试者相关的其他信息。

同意过程应概述受试者参与研究需要遵守的方案，例如，去诊所访问的次数，日记记录以及医疗或饮食限制（包括需要避免使用特定药物或参加其他活动，如参与其他临床研究）。如果描述每个流程会使同意书过长或过于详细，FDA建议在同意书中提供标准流程作为参考，并在附录中描述每次访问中要进行的研究流程的详细信息。提供图表来概述每次研究访问中发生的情况，可以简化同意书，并帮助潜在受试者理解该临床研究的内容。FDA认为，从知情同意书中删除流程细节将减少其长度，提高可读性，并使该文件能够专注于与风险和预期收益（如果有）相关的内容。

知情同意过程必须清楚地描述受试者在临床研究中的预期参与时间（参见21 CFR 50.25(a)(1)），其中包括他们的主动参与以及适当的长期跟踪随访。潜在受试者必须被告知在此类跟踪期间会遵循的研究流程（21 CFR 50.25(a)(1)），这可以像上面所述的方式提供在图表中。

对受试者可能预见到的合理风险或不适的描述（21 CFR 50.25(a)(2)）

知情同意过程必须描述受试者可能面临的合理的风险或不适（参见21 CFR 50.25(a)(2)）。这包括方案所要求的检验、干预和流程的风险或不适（包括方案指定的标准医疗流程、检查和检验），尤其是那些具有明显发病率或死亡率风险的项目。还应当着重处理由于更改受试者的医疗护理方案而可能产生的风险或不适（例如，通过更改受试者稳定的药物方案或停止受试者目前的治疗，并将其随机分配到研究药物或安慰剂）。在相关的情况下，参与者还应该意识到私人信息意外泄露的可能性，并获得保护受试者隐私数据的措施以及这些措施的局限性的解释。对于试验品和对照品（如果有）的潜在风险的解释，以及这些风险发生的可能性的评估，应该基于方案、研究者手册、标签和/或以前的研究报告中呈现的可靠、准确的信息。还必须描述受试者可能面临的不适（21 CFR 50.25(a)(2)）。例如，同意书应披露受试者在MRI期间可能因需要保持一个姿势或出现幽闭恐惧症状而感到不适。对于涉及将研究产品与一个或多个标准医疗用品进行比较的临床研究，可以在知情同意书中描述标准护理的常见风险和不适情况，并根据需要在同意讨论中提供其他风险信息。

知情同意书必须描述受试者可能预见到的任何合理的风险或不适，但并不需要描述所有可能的风险，特别是如果这样做会让受试者在阅读时感到不堪重负。应该描述更有可能发生和更高概率出现的风险，以便潜在受试者能够了解风险的性质。讨论中可以包括风险是否可逆以及基于现有数据的风险概率的信息。还应考虑包含有关如何减轻严重风险以及高概率风险和不适的信息。

该描述不应低估合理预见到的风险和不适的概率及程度。如果适用，同意文件应包括对受试者合理预见到的风险的描述，以及对“其他人”可能存在的风险的潜在影响（例如，放射治疗，在术后与受试者密切接触可能对他人造成一定风险）。在可能存在对他人风险的情况下，可以在同意文件中或在单独的文件中提供采取措施以减轻潜在风险（例如，使用单独的浴室）的信息，并在同意讨论期间向受试者提供。

当适用时，必须包括一项声明，即特定的治疗或流程可能对受试者（或受试者的胚胎或胎儿，如果受试者怀孕或可能怀孕）产生当前无法预见的风险（21 CFR 50.25(b)(1)；参见第 III.C.1 节，“不可预见的风险”）。如果在调查过程中报告了意外风险，可能需要更新知情同意讨论和文件，以包括额外的风险（21 CFR 50.25(a)(2)；参见常见问题第16条）。

对受试者或其他人可能从研究中合理预期获得的任何益处的描述（21 CFR 50.25(a)(3)）

潜在的益处应该以对潜在受试者的任何直接影响为基础进行解释，除了研究预期的社会效益外。对使用试验产品（如果适用，还包括对照组）对受试者的潜在益处的描述应包含适当的细节，并且应清晰、平衡，且基于可靠的信息（在可获得的范围内）。对于涉及将研究产品与一个或多个标准医疗用品进行比较的临床研究，可以在知情同意书中概述标准治疗的益处，并在同意讨论中提供有关标准治疗的更具体信息，而不是在同意文件中提供。这一要素要求描述潜在的益处不仅针对受试者（例如，“该产品旨在降低XXX，但我们不能保证您会从中或从参与研究中获得任何好处。”），还针对“其他人”（例如，“您参与这项研究可能对您本人没有好处，但从此研究中获得的信息可能对将来患有您所患疾病或病症的患者有益。”）。

在临床研究中过分乐观地描述试验产品的益处可能会误导、并违反禁止推广研究用药和设备的FDA法规（21 CFR 312.7和21 CFR 812.7）。如果研究目的是确定试验产品的安全性和/或有效性，则通常存在对试验产品是否提供益处以及在何种程度上提供益处的显著不确定性。如果潜在受试者没有直接的益处，例如在健康志愿者的I期研究中可能是这种情况，应明确说明这一点。在同意文件中描述研究用药对参与受试者没有直接益处的一种方式是说明“参与这项研究对您没有直接好处。”

如果提供了支付，包括对因参与而产生的与研究相关的费用的补偿，同意过程不应将其视为益处。

适当披露可能对受试者有利的替代流程或治疗方法，如果有的话。（21 CFR 50.25(a)(4)）

为了让受试者能够做出知情的决策，知情同意书必须披露对参与临床研究有利的、适当的替代方案（如果有的话）（21 CFR 50.25(a)(4)）。受试者必须被告知适用于他们的适当的替代选择，包括如果他们选择不参与研究，他们可能会接受的护理。这包括被批准的治疗、其他形式的治疗（如手术）或诊断，以及在适当的情况下，无疾病导向治疗的支持性护理等替代选择。这一披露必须包括对当前医学界公认的标准护理的描述，特别是针对治疗或诊断严重疾病的医疗产品的研究。当前医学界公认的标准护理可能包括已经获得法律认可的药物或设备的使用或治疗方案，而这些使用或治疗方案未包含在该产品的批准用途中。当在同意书中描述研究领域中已批准药物或设备的未批准用途或治疗方案，并且该用途或治疗方案属于医学界公认的标准护理的一部分时，同意书可以提供关于药物或设备的未批准用途或治疗方案的事实信息。然而，这些信息不应以推广的方式呈现。如果申办方对此问题有疑问，可以与FDA联系以获得反馈。

如果有多个替代选择，可以使用一项声明来指明替代疗法，并表示如果适当的话，临床研究者将会详细讨论这些替代选择。FDA建议将缺乏治疗价值证据的治疗选项排除在外。如果在临床研究过程中出现了额外的替代流程或治疗方法，知情同意讨论和文件可能需要更新（参见21 CFR 50.25(a)(4)和50.25(b)(5)以及常见问题解答第16条）。

在披露适当的替代流程或治疗方法时，FDA建议在知情同意过程中披露与这些替代选择相关的任何合理可预见的风险、不适和潜在益处的描述，尽管这些内容不一定包含在书面知情同意文件中。如果这些描述或披露可以包含合理可预见的风险、不适和潜在益处之间的定量比较（例如，来自临床文献），则应该这样做。机构认为为每个案例提供这样的定量比较并不现实或合适。如果无法提供这样明确的内容，机构认为提供风险和益处的描述就足够了。虽然这不应仅仅是一个替代选择的列表，但是在书面文件中包含完整的风险/益处解释可能并不合适。然而，负责获得受试者同意的人员应能够讨论可用的替代选择并回答受试者的问题。

当替代选择包括放疗、手术和化疗等多种治疗组合时，可以适当地将受试者转诊给他们的基层医疗提供者或其他能够更全面讨论替代选择的医疗专业人员。在受试者签署确认同意书之前，应完成与这些医疗专业人员的这些讨论。

尽管一个受试者可能有资格参与多个临床研究，但这个决定和判断哪个试验对于其来说最合适，需要根据具体情况逐案进行。关于受试者可能有资格参加的其他试验的讨论通常更适合作为知情同意讨论的一部分，而不是知情同意文件的内容。受试者还可以就此问题向基层医疗或其他医疗提供者征求意见。

在适用的情况下，知情同意过程应当告知受试者参与一项临床研究可能会使其无法再参与其他临床研究。当有多个临床研究用于评估某种特定疾病的治疗，并且受试者可能有资格参与其中时，受试者参与临床研究的顺序可能很重要，应该与受试者进行讨论。例如，参与一项特定治疗类别的药物研究可能是另一项研究的排除标准。如果合适的话，受试者可能希望与他们的基层医疗提供者讨论这项研究。