连载发布 | FDA：知情同意三方指南（IRB、研究者及申办者）概述（IV）

本指南旨在帮助伦理审查委员会 （IRB）、临床研究者和申办者遵守 FDA 的临床试验知情同意规定。该指南取代了FDA于1998年发布的《知情同意指南》，该指南的征求意见稿于2014年7月发布，历时九年终于定稿发布。本文首先介绍FDA对知情同意的监管要求的一般指南，并讨论IRB，临床研究者，申办者和FDA与知情同意相关的角色，然后是一系列常见问题。

FDA法规明确了知情同意的六个附加要素，应在适当时向每个受试者提供。（21 CFR 50.25(b)）

(b)知情同意的附加要素。在适当的情况下，还应向每个受试者提供以下一个或多个信息要素：

当伦理委员会确定以下信息对于受试者的参与决策具有重要意义时，应向受试者提供：

声明特定的治疗或流程可能涉及对受试者（或如果受试者怀孕或可能怀孕时涉及胚胎或胎儿）而言目前无法预见的风险。(21 CFR 50.25(b))

在适当的情况下，知情同意过程必须包含一项声明，即特定的检查或流程可能涉及目前对受试者而言无法预见的风险（或如果受试者怀孕或可能怀孕时涉及胚胎或胎儿）(21 CFR 50.25(b)(1))。如果尚未完成长期安全性研究（如台架和动物测试），知情同意时应解释研究人员尚未完成对潜在风险的评估（如致癌性或致畸性研究），并且对受试者而言，目前可能存在无法预见的风险（或如果受试者怀孕或可能怀孕时涉及胚胎或胎儿）(21 CFR 50.25(b)(1))。申办方可能需要考虑是否将适当的避孕措施、告知研究者怀孕事件等要求纳入协议，并在知情同意文件中加以说明。

预期情况下，研究者可能在不征求受试者同意的情况下终止受试者的参与。(21 CFR 50.25(b)(2))

在适当的情况下，知情同意过程必须告知受试者，研究者可能在不经过受试者同意的情况下终止受试者的参与(21 CFR 50.25(b)(2))。这种情况可能在下列情景中发生。例如，如果受试者无法遵守临床研究所要求的流程；如果受试者符合中止研究的标准；或者研究场所退出研究项目等。仅仅简单声明研究者或申办方可以随时撤销受试者的参与是不充分的，同时也无法告知受试者可能导致他们退出临床研究的情况。正确的做法是，例如，知情同意中可以告知受试者，如果受试者不按照研究者给予的指示行事，比如多次未按照方案要求返回诊所进行访问，或多次未能遵守用药或设备使用说明，研究者可能会终止该受试者参与研究。如果受试者从研究中退出，研究者应向受试者解释其退出的原因，讨论其他可用的治疗或研究选择，并在适当的情况下讨论退出后对其副作用的跟踪计划。受试者还应被告知已经收集到的数据将如何处理。

因参与研究可能导致的受试者来承担的任何额外费用。(21 CFR 50.25(b)(3))

如果受试者可能因参与临床研究而产生额外费用，则知情同意过程必须解释这些额外费用的相关信息(21 CFR 50.25(b)(3))。FDA建议在知情同意过程中说明，这项研究可能向受试者、受试者的保险或其他报销机制收取的任何额外费用。受试者应被告知，即使他们接受的医疗护理与他们平时所见的标准护理并无不同，但保险或其他报销机制可能并不会为他们参与临床研究而提供资金支持。

此外，保险或其他形式的报销可能并不会支付与临床研究有关的并发症或损害的医疗护理费用（参见III.B.6章节，“受伤情况下的补偿和医疗治疗”）。如果受试者的保险向项目支出了费用，并且存在免赔额或共付款，则应告知受试者是否需要承担这些费用。如果有资金可用于支付保险或其他报销方式所不能覆盖的费用，则知情同意书应描述这些资金将如何提供给受试者，或指导受试者该如何获取有关信息。由于这些问题可能很复杂，因此在签署知情同意书之前，将受试者转给了解相关费用、保险和报销问题的知情财务顾问或报销专家进行解释说明也是可行的。

在某些情况下，可能会向受试者收取研究产品的费用。在涉及研究设备的临床研究中，申办方被允许收取研究设备的研究、开发、制造和处理费用（参见21 CFR 812.7(b)）。FDA可能会授权申办方在某些药物的临床研究中收回研究药物相关的直接成本，例如制造、运输和处理（例如储存）药物的费用（参见21 CFR 312.8）。当这些费用被转嫁给受试者时，知情同意过程必须明确说明这些费用（21 CFR 50.25(b)(3)）。

除了与参与研究直接相关的费用之外，还可能需要明确额外费用，例如参与临床研究所带来的额外费用，如请假、照顾子女或老人，或者交通费用。为了帮助受试者理解这些额外费用，知情同意过程应该以足够详细的方式描述研究方案的要求（例如研究现场访问和流程的次数和持续时间），以使受试者能够意识到他们可能需要从工作、照顾子女或照顾老人中腾出多少时间。

受试者应被告知参与的直接和间接费用，并告知这些费用在多大程度上由申办方承担，而又有多少需要由受试者支付（参见III.A.2章节，“胁迫和不当影响”）。

受试者决定退出研究的后果以及受试者有序终止参与的流程。(21 CFR 50.25(b)(4))

在适当的情况下，知情同意过程必须描述受试者决定退出临床研究的后果，以及受试者有序终止参与的流程(21 CFR 50.25(b)(4))。例如，当退出临床研究可能对受试者产生不利影响时，知情同意过程必须解释建议的退出流程，以确保受试者的安全，并明确说明退出流程对受试者福利的重要性。对于某些临床研究，应逐渐停止干预措施，或者当由于受试者的退出而导致研究干预措施过早终止时，研究者可能会建议跟进一段时间，以确保受试者的安全。在这些情况下，知情同意过程必须明确告知受试者关于研究干预措施过早终止的潜在不良影响。受试者应被告知参与研究所需的访问次数和大致时间，以帮助他们确定是否能够承诺完成研究。在适当的情况下，可以合理地向受试者提供咨询服务。如果他们无法预见参与研究的持续时间，那么他们不应参与试验。如果适用，知情同意过程必须解释早期退出的受试者是否会接受未来的研究报酬。受试者还应被告知已经收集的数据将如何处理（参见III.B.8章节，“自愿参与”）。

声明将向受试者提供在研究过程中产生的、与受试者的参与决策相关的重要新发现。(21 CFR 50.25(b)(5))

在适当的情况下，知情同意过程必须包含一项声明，即，将向受试者提供可能与其参与决策相关的重要新发现，例如新的风险信息(21 CFR 50.25(b)(5))。重要新发现可能包括意外的不良事件、不良事件发生的频率或严重程度，这些风险会比知情同意过程中先前说明的更高；也可能包括在某些情况下，中期分析的结果、临床研究过程中出现的额外的替代流程或治疗方法，以及来自其他临床试验的、有关研究药物、对照药物或其他同一适应症产品有效性的信息。FDA鼓励那些风险预估有限的临床研究应在知情同意书中包含这项声明，例如涉及首次在人体中使用研究药物、新疗法和新分子实体的临床研究，或涉及重大风险的复杂临床研究。如果有重要新发现，伦理委员会应考虑是否应联系已招募的受试者，以确定这些信息是否会影响他们继续参与临床研究的决定（参见常见问题解答第16条）。

参与研究的受试者大致人数。(21 CFR 50.25(b)(6))

在适当的情况下，知情同意过程必须声明参与临床研究的受试者的大致人数(21 CFR 50.25(b)(6))。例如，受试者是否决定参与该研究，可能会受到临床研究是否为小规模初步试验（如I期或II期药物临床研究或设备可行性临床研究，只有少数受试者参与）的影响。提供受试者人数的信息可以帮助受试者了解研究的规模和可能性，从而更好地评估他们参与研究的决策。这对于受试者来说是重要的，因为他们可能会与其他受试者的经验和结果进行比较，或者他们可能担心他们的个人数据在小规模研究中的可靠性或代表性问题。