吹尽狂沙始到金:CRO的发展之路 “健康中国”专栏

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   “20多年前,医生觉得我们在拿病人做人体试验不合规,病人说我们拿他们做小白鼠,眼神中满是厌恶与恐惧。今天,只有经过国家药监局认证,代表最高科研水平的医疗机构才有机会与我们合作,患者主动找到我们,申请更前沿的治疗方案和药物。”

——国信医药创始人兼董事长陈永清博士

追溯至1996年,医药临床CRO行业初入中国。在当时,该行业已于发达国家已经历了30余年的发展,其业务模式趋于成熟,觊利于中国的庞大市场,海外行业巨头迈开了进入中国的步伐。1996年,美国MDS在中国投资建立了国内首家医药CRO业务公司,紧随其后,全球CRO巨头昆泰亦在北京设立分支机构,接下来Covance等跨国CRO公司也纷纷进入中国市场,逐渐在国内形成了外商独资性质的CRO群体。1997年,国内首家合资CRO机构——凯维斯正式建立,并以此为标杆陆续出现了合资CRO企业。得益于以上外资企业经营活动的开展,一部分海外临床CRO业务陆续被带入中国,中国医药行业开始初次接触这一全新的合作模式。

 

九十年代末,国家药监局正式成立,我国临床CRO行业迎来了第二个发展契机。随《药品注册管理办法》等一系列政策相继出台,在2003年左右,杭州泰格、广州博济等数家本土医药CRO企业陆续成立,部分本土临床CRO企业经过十余年的快速发展,已于今日成为上市公司。不过在当时那个年代,市场对这一业务的认知还处于懵懂阶段,甚至医院对CRO企业开展临床试验也表现出极大的质疑,国内CRO行业的发展可谓举步维艰。

 

在行业成长过程中不仅需要经验积累,深刻的教训往往也能成为强效的催化剂。由于政策的不完善、市场认知的不了解,在2006年前后,国内临床CRO行业鱼龙混杂,很多新药的研究过程并不清晰严谨,可信度成为行业争议话题。于是,我国在2007年出台了《药品注册管理办法》,并对《药物临床试验质量管理规范》(GCP)进行修订,提出临床试验需要有第三方、监察员等要求,同时明确医生相关劳动所得的合法性。虽然政策层面得到补充与完善,但真正引起市场高度重视的,如下图所示,2015年117号文的全面开展药物临床试验数据自查核查的严格监管引发的变革。

 

 

2015年7月22日,国家食品药品监督管理总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》,要求申请人自查发现临床试验数据存在不真实、不完整等问题,并在限期内向食药监局提出撤回注册申请。如不撤回,并被查出问题者,将面临3年内申请不受理、吊销机构资格、列入人员黑名单等一系列严重处罚措施。在严谨标准、严格监管、严厉处罚、严肃问责的雷霆手段下,仅1年间,公告涉及的1622个受理号中,被撤回和公开不批准的受理号有1233个,扣除免临床受理号,高达86%的注册申请在本次核查中落马。在此之后,我国临床CRO行业开始真正进入“真实、规范、可溯源”的良性发展阶段。

 

随国内法规逐步完善、评审愈发严格,对新药研发各阶段的要求标准越来越高,开展该项工作就需要投入更多的人力、物力、财力。如果药企为自身某一药品开展研究而组建完整的研发及临床研究业务团队,将由此产生高昂的成本。考虑到将近20年间,国内临床CRO企业的业务水准、上下游关系日益成熟,又能在进度、质量上与药企分担部分风险,由此将该部分业务外包,已逐渐成为当前医药研发行业的主流趋势。

 

全球最多的样本量与消费者,促CRO市场转移

 

基于上述发展背景,当今的大型制药企业为了缩短研发周期、控制成本、同时降低研发风险,逐步将资源集中于发展自身核心研发业务,例如疾病机理研究及新药靶点的发现等研发早期阶段,而后续涉及药物化合物筛选、数据采集分析、临床、委托生产或加工等产业链环节,逐渐委托给CRO、CMO等医药研发服务企业。

 

CRO企业主要提供包括新药产品发现、研发、开发等临床前研究,及临床数据管理、新药注册申请等专业技术服务支持,以获取商业性报酬。作为医药行业化、专业化分工的必然产物,医药研发及服务企业凭借其成本优势、效率优势等特点实现了快速发展壮大。全球已有超过50%的药企选择专业CRO企业协助新药研发服务。

 

全球医药CRO行业,从当前存量来看,自2012年至2016年,签约额由231亿美元,稳步上升至326亿美元,呈逐年上升趋势,年复合增长率达到8.78%。在市场份额方面,目前欧美地区仍处于主导地位,占据了全球CRO市场90%,而印度、中国等亚太地区仅占全球CRO市场的较小份额。

 

但在未来增量上,由于国内市场由于样本量足够大,且研发成本相对便宜,临床CRO行业拥有高速发展的契机。以乙肝类新药临床CRO为例,目前我国有慢性无症状乙肝病毒携带者约1.2亿,慢性乙肝病人约3000万,而在美国慢性乙型肝炎患者大仅有200万,由此新型乙肝药物的临床研究,都大多选择在中国开展。另一方面,因为大量研究在中国本土开展,也使中美双报上市的新药品比例越来越多,不仅缩短了国内患者使用国际新药的上市等待时间,也为药企创造了更多市场回报机会。

 

由此,产业上下游基础、成本和前景等方面的比较优势,使中国成为CRO行业发展的热点区域。当前亚太地区CRO市场增速明显,尤其是中国和印度已成为国际药物临床CRO增速最快的新兴市场,欧美地区CRO市场已增速放缓、趋于饱和。2012年至2016年,我国CRO行业的销售额由188亿元迅速上升至465亿元,年复合增长率达到25.41%,医药政策改革推动我国CRO行业高速增长,预计2020年过1000亿规模,如下图所示。不难推测,以中国为代表的新兴地区市场将会快速扩容,后续全球CRO市场有望逐步实现向新兴地区的转移,进一步促进中国地等地CRO行业的发展。

 

图为国内CRO市场规模预估

 

 管控与人才,是行业痛点也是核心竞争力

 

相较于上市前药学实验室阶段(CMC)、动物实验研究阶段(GLP),在药物临床试验阶段(GCP)CRO业务的试验周期更长、人力成本更高、不可控因素更多,因此整体研发经费中的70-80%被投入在GCP环节,使临床CRO市场份额占比优势明显。据统计,2017年全球CRO市场中,临床CRO占接近80%的市场份额。长期来看临床CRO仍将成为CRO市场增量的主要来源。不过如下图所示,目前中国临床CRO市场份额仅占CRO市场的57%,尚存较大空间。

 

图为国内外各阶段市场份额对比

 

国内临床CRO市场的项目发起方主要以大型药企、获融资的创新药公司、知名研究者或归国人才为主。由于临床研究是学术成就的重要途径,近年来,由知名研究者PI发起(IIT研究)、药企资金支持的循证医学研究及真实世界研究开始由CRO承接的临床研究项目也越来越多。

 

以药企发起为例,临床CRO机构的上游便是药企,下游则是医院,自身更多承担临床研究实施层面的SOP全流程管控。具体而言,通常CRO机构与国家药监局GCP认证的医院签署合作协议后,由医院内临床试验机构办公室协协调符合研究项目的科室主任医师担任研究者,负责按照临床试验方案技术标准进行研究病例的入选筛查与排除,确定研究对象后,由CRO机构的临床监查员(CRA)、临床协调员(CRC)负责后续的研究患者跟进,期间治疗、检验均在研究机构内开展,费用由研发经费列支。由于整个过程需要长期、多场景、多岗位协同完成,因此贯穿全程的制度标准及流程管控尤为重要,是企业的核心竞争要素。例如国内成立于2008年的CRO企业国信医药,有完善的研究SOP,在文档管理方面有“107套完整的文件体系”,可以确保每项研究完成后的全程完整留痕及可溯源,如下图所示为国信医药的部分线下留档。

 

图为国信医药CRO产品及留档文件

 

由于从发起申办方、研究者、监查员到患者,都是人与人、面对面开展工作,因此过程管控会遇到非常多的不确定因素,这也是目前影响临床CRO企业经营的主要痛点。例如在成本管控方面,为完成受试者人数指标,CRO企业要承担治疗费用、检查费用、补偿费用,还常常因为合作医院位于经济发达地区,患者不愿为费用减免而尝试新治疗方案,由此需要从其他区域转诊病人,产生大量额外费用;另一方面,在时间进度管控上,长周期临床研究通常耗时都会超过数年及以上,期间需要受试者多次随访配合治疗或检查,但由于与患者间缺乏完全可控的制约条款,对于小病症的持续业务开展就变得极其困难。明明马上可以完结收录的病案,却因为患者好转或痊愈就不再积极配合,导致失访、脱落和剔除,前期投入的时间与各种成本也因此半途而废。由于政策法规中存在脱落率的上限,临床CRO企业亦不能随意扩大受试规模,所以如何做好研究期间的项目管控对项目能否顺利开展起到决定性的因素。

 

企业管理靠体制,业务落实靠人才。相较于需要投入大量仪器、设备或动物房等基建设施的临床前研究,临床CRO的固定资产需求很轻,依靠的是团队提供专业的知识技术服务,因此其核心竞争力还取决于人才及上下游资源。

 

在人才供给方面,临床CRO行业已基本告别了过去10年的匮乏阶段。当今大量医科院校已经开设临床药理专业,每年都培养出大量了解临床医疗标准又同时能看懂药学报告的专业学生,CRO企业也已成为该学科毕业生的主要择业方向。但另一方面,因为国内行业发展时间尚短,因此拥有多年行业经验的人才仍是该领域中的稀缺资源,再加上金融资本与医疗大数据等领域的企业大量涌入,金字塔顶端人才的收入也被大幅推高,催生出从业人员频繁跳动的浮躁现象。相信在行业逐渐成熟稳定的必然趋势下,未来人才供需将趋于平衡,薪资标准也将回归合理水平;而且传统的专业人才培养,也已经不能满足药物研发蓬勃发展的需求,目前整个临床CRO行业也通过信息化系统及各种先进技术的应用降低人工成本,提高工作效率,CRO由人力密集型向信息化技术型转变迫在眉睫!

 

驶入整合阶段,未来有望规模化、强者恒强
 

国内CRO市场,目前可以分为两大类型。其一,就是以IQVIA(昆泰)、Covance(科文斯)、Parexel(精鼎)为主的国际型CRO企业,其研发实力较强、资金实力雄厚,服务覆盖范围包括临床前和临床试验研究服务。作为品牌全球布局的一个分中心,其核心业务仍以服务国际市场的海外项目为主。

 

另一批,是本土CRO企业。临床前的CRO企业有药明康德、睿智化学、康龙化成、昭衍、美迪西等新药研发公司;临床的CRO企业有泰格医药、博济医药、诺思格、方恩医药、国信医药等公司。相较于国际型企业,本土企业更加熟悉国内市场,凭借企业资源,主要以国内药企和海外药企在华业务为主,开展临床前或临床试验研究服务。由于国际型与本土化CRO企业各自面向不同客户,且国内市场存量巨大,两类企业间尚未出现激烈的竞争关系。

 

其中,国内本土的CRO企业,目前大概在500家左右,半数企业具备一定业务规模,其中不乏只专注于某一领域CRO服务的企业,例如思睦瑞科专注于疫苗临床CRO十余年,永铭诚道则专注于心血管器械CRO,这类企业凭借自身资源优势,在细分领域得到了的纵向发展。而相对业务综合的本土大型临床CRO企业屈指可数,达到1亿以上营收、200人以上企业规模、1000万以上注册资本金,并成立10年以上的,仅有30余家,并在此间形成了当前行业规模化CRO的主要竞争环境。

 

当今国内CRO全产业链(临床前CRO、临床CR0、CDMOD等等)上市公司已经超过10余家,做好细分领域的差异化业务成为企业发展的重要方向。由于GCP领域及临床CRO尚不成熟,投入精力大、业务成本高,很多大型制药企业不开展临床CRO业务,由此留下了大量的市场空间。从国内CRO公司的具体格局上来看,相较于临床前CRO成熟的市场规模和全球份额,中国临床CRO市场公司规模相对较小,仅有泰格医药一家龙头企业。反观国内临床前CRO市场,除了药明康德之外,康龙化成、睿智化学、昭衍新药、美迪西等公司都具备了一定的规模。这一现象与国外的市场格局恰恰相反,提示国内临床CRO市场未来相较于临床前市场还有更大的发展空间。

 

当前,在龙头企业与中小规模企业间,仍存在发展机会。例如创新药领域,海外药企的外单基本已被国际CRO企业独占,本土仿制药企转型创新药则对价格成本更为敏感,因此成为了我国中等规模CRO企业的主要客户群体。同时,由于国内中小规模CRO企业,在合作中对进度、质量等对赌条款的接受度更高,能够为药企分担研发风险,从而更容易获得上游企业的青睐。

 

近年,如医渡云、零氪科技、太美等拥有大量数据的互联网医疗企业也陆续进入临床CRO领域,随这类行业的进入,产业在信息化技术上得到了快速发展,但这类企业真正实现转型也要面临巨大挑战。临床CRO要求严格按照“随机、双盲、对照”的RCT标准,并需要有一套完整的入选及排除标准,通过互联网非定向积累的大数据目前仍缺乏精准性,且过程信息存在缺失,真正符合临床试验标准的病例很少。

 

临床CRO由于业务同质性较高,客户资源积累和服务质量口碑逐渐形成品牌效应,随着药企与CRO企业合作次数不断增加,双方磨合度与信任度也不断提高,黏性也不断增加,越来越大的规模化趋势“强者恒强”将成为临床CRO公司的发展法则。当前美国医药CRO市场中,排名靠前的5-8家企业,基本垄断了美国70-80%的外包市场份额,另外20-30%也基本被精准细分领域的强势CRO企业所瓜分。而国内现阶段,头部企业的市场占有率仍然较少,尚处于跑马圈地的规模发展过程,但自从2016年资本全面进入开始,目前行业加速进入了整合阶段,预计5-10年后,我国临床CRO将逐渐向美国市场现状靠近,预计头部20家企业有望占有国内60-70%的CRO市场份额。

 

 

 

 

2021年2月11日 10:25